启蒙运动的下一阶段由所谓的“百科全书派”学者唱主角。他们在狄德罗和达朗贝尔的主持下，编写了一部划时代的《百科全书》。这部巨著从1751年开始出版，到1772年共出齐17卷正文，11卷图版。1777年又出版5卷增补卷。它的撰稿人几乎包括了当时所有在世的启蒙运动学者。他们之中有哲学家狄德罗、霍尔巴赫、爱尔维修、孔迪亚克，政论家卢梭、孟德斯鸠，数学家达朗贝尔，博物学家布丰。
百科全书派的领袖狄德罗是一位杰出的思想家、天才的组织者和坚强的战士，青年时代就因思想出众而被指为异端，坐了3个月的牢。出狱后，一位出版商建议他将英国人钱伯斯的《百科全书，或艺术和科学百科辞典》（1728）扩充，编一部法国人自己的百科全书。狄德罗意识到这是推动启蒙运动的一个有力措施，遂决定投入这一浩大工程的建设中。他约请数学家达朗贝尔一起操办此事。达朗贝尔也十分赞赏这项工作，认为“指导和启蒙人的艺术是人类所能从事的事业中最高尚的部分，是最珍贵的礼物”。从1746年开始组织编写，到1772年全部出齐，经历了近30年，其间狄德罗遇到了数不清的困难。政府的查禁和出版家的刁难，撰稿人的意见分歧和艰巨的编辑任务，这一切都没能使他退却。1757年出版了第7卷后，达朗贝尔退出了编辑事务，狄德罗独自一人承担了全部的组织编辑工作以及大量词条的编写工作，最终以巨大的勇气和坚韧不拔的毅力，完成了全部的出版任务。《百科全书》一出版，就立即成了启蒙运动最伟大的成果，对法国及整个近代世界的历史进程都产生了巨大的影响。
《百科全书》高举人文主义旗帜，以增进人类的幸福和推动人类社会的进步为宗旨。正如狄德罗在《百科全书》条目中所写的：“人是我们应当由之出发并应当把一切都追溯到他的独一无二的端点。如果你取消了我自己的存在和我同胞们的幸福，那么，我以外的自然界的其余一切同我还有什么关系呢？”
《百科全书》继承了培根以知识为人类谋福利的思想，以大量的篇幅叙述人类已经获得的自然科学知识、技术和工艺过程。狄德罗特别强调技术在人类知识领域中的重大作用，将技术与科学、艺术并列为《百科全书》的三大类别。《百科全书》将各种零散的知识系统地整理，再以通俗的方式写出来，介绍给公众，是真正的启蒙伟业。
《百科全书》全部出版后，狄德罗声名远扬，但生活却十分贫困。为了给女儿置办嫁妆，他甚至不得不卖出他的藏书。俄国女皇叶卡捷林娜二世听说此事后，将藏书全部买下后又委托狄德罗保管，每年还付给他图书管理员薪金。叶卡捷林娜二世是一位专制君主，能如此对待狄德罗，足见启蒙运动以及《百科全书》影响之大。
狄德罗和他的《百科全书》对于掀起1789年的大革命贡献很大，但他于1784年去世，没能亲眼见证这场伟大的革命。
