亚历山大里亚一直是希腊文化的避难所。它藏书巨丰的图书馆是古典学术的象征。但是，罗马帝国的战火、基督教徒和伊斯兰教徒过火的宗教热情一再洗劫这个希腊化城市。公元前最后几个世纪，埃及一直在托勒密王朝统治下。到了最后一位统治者克里奥帕特拉女王时，罗马的利剑已刺将过来。公元前47年，罗马大将恺撒纵火烧毁了停泊在亚历山大港的埃及舰队，大火殃及亚历山大图书馆，近三个世纪来收集的70万卷图书付之一炬。所幸此前由于收集的书籍过多，图书馆容纳不下，有一些图书存放在塞拉皮斯神庙，所以幸免于难。战后，罗马将军安东尼又将帕加蒙国王放在罗马的私人藏书送给了克里奥帕特拉女王，这使亚历山大里亚保有的藏书量依然十分可观。
自从公元380年基督教成为罗马国教以来，已纳入罗马版图的埃及亚历山大里亚开始遭受基督教文化的侵袭。罗马皇帝狄奥多修于392年下令拆毁希腊神庙。当时希腊学术著作最大的收藏所——塞拉皮斯神庙，被以德奥菲罗斯主教为首的基督徒纵火焚烧，有30多万件希腊文手稿被毁。这是亚历山大图书遭受的第二次大劫难。
基督徒不仅在这里烧毁了希腊的学术著作，而且残忍地杀害了亚历山大里亚缪塞昂学园最后一位重要的人物、古代世界唯一的女数学家希帕提娅。希帕提娅大约于370年出生在亚历山大里亚，是著名数学家塞翁之女。她自小随父学习数学和天文学，成年后协助父亲整理和校订欧几里得、托勒密的著作。她本人还注释了刁番都的《数论》和阿波罗尼的《圆锥曲线》。她是一位坚定的新柏拉图主义者，是亚历山大里亚新柏拉图学派的领袖。这个学派在发展柏拉图的学说、批判亚里士多德主义方面做出了重要的贡献，在思想史上有突出的地位，是近代自然哲学的先驱。可是，由于希帕提娅不信基督教，基督教会一直视其为眼中钉、肉中刺。当时的教长里尔与亚历山大里亚的行政长官奥雷斯蒂矛盾甚深，而希帕提娅与后者交往密切，所以里尔对希帕提娅恨之入骨。公元415年3月的一天，在里尔的指使下，一群基督暴徒在大街上她的马车中抓住了她，将她拖到教堂里杀死。
据12世纪至14世纪的多种阿拉伯文献记载，对亚历山大图书馆最后的毁灭是伊斯兰教完成的。公元640年，新兴的伊斯兰教徒攻占了亚历山大里亚。伊斯兰教首领奥马尔下令收缴全城所有的希腊著作予以焚毁。他说：“这些书的内容或者是《古兰经》中已有的，那我们就不需要它们；或者是违反《古兰经》的，那我们就不应该去读它们。”所以，应该将它们全部烧毁。据说，亚历山大里亚的公共浴室有半年以羊皮纸做燃料烧水。不过，许多现代阿拉伯历史学家并不认同这些历史记载，他们认为亚历山大图书馆在阿拉伯人攻占之前早已不存在了，而且羊皮纸并不适合做燃料。
无论如何，亚历山大里亚的图书馆被烧掉了，古代希腊化的学术中心不复存在。
