从抗癌战到癌症基因组学
癌症防治上的进展，显然与经费的投入以及癌症生物学研究取得的成果不相适应，这是否说明，癌症研究的策略有误？
撰文谢蜀生
1971年，美国总统尼克松签署了《国家癌症法案》（National Cancer Act），发动了一场雄心勃勃的“抗癌战”。如今，这场抗癌战已持续40多年了，美国政府也为此投入了大量经费。据统计，仅在美国，投入此项目的经费就达1,000多亿美元。
对这项“大科学”项目，科学界始终争论不断。1995年，主要负责此项研究的美国国家癌症研究所（NCI）曾发表过一项调查报告，统计了1973～1992年美国癌症致死率的变化。结果令人失望：65岁以下的人群中，癌症的发病率从21％涨到了26％；而65岁以上的人群中，也由16％上升至23％。这种趋势至今仍无明显改变。据世界卫生组织（WHO）预测，2007～2030年间，每年的新发癌症患者将增加37％，而每年的致死人数将增加45％。除去人口增长及人口老龄化趋势的影响，这个数字也是令人沮丧的。
与此形成鲜明对比的是，40多年来，癌症生物学却取得了许多重要进展，其中最重要的是上世纪70年代癌基因理论的建立。现在认为，生物因素（如病毒）、化学因素（如苯芘类化合物）、物理因素（如放射线）等原来认为是独立的致癌因素，实际上都是通过诱导癌基因突变，而导致正常细胞变成恶性细胞的。此后，癌基因研究成了癌症生物学的主流。
上世纪八九十年代，科学家先后从家族性的癌症患者的基因组内，分离出若干与某种人类癌症相关的遗传基因，如与乳腺癌相关的BRCA－1基因，以及一些抑制癌细胞发生的抑癌基因，如P53基因等。科学家对这些基因作用方式的深入研究，大大深化了人们对癌症发生机制的了解，推动了整个生物医学的发展。
进入21世纪，随着人类基因组计划的完成，以及高通量、高精确性基因测序技术的建立，癌症基因组学（Cancer Genomics）的研究启动了。2008年，包括中国在内的11个国家参加了“国际癌症基因组协作组”（ICGC），计划对50种肿瘤，每种肿瘤都取500个样本进行全基因组测序，然后与正常细胞的基因组进行比较，以在基因组水平上确定那些导致细胞癌变的突变基因，希望由此找到癌症早期的诊断方法和更有效的治疗靶点。
截至目前，肺癌、皮肤癌和乳腺癌的基因组全序列测定已经完成，脑胶质瘤等75个肿瘤细胞的部分基因组序列也测定完成。从已完成的测序来看，细胞癌变过程中，基因变化的多样性超乎人们的意料。目前已知的变化主要有：点突变、基因拷贝数的变化、染色体内基因组重排、染色体间的基因组重排等。这些变化引起大量的脱氧核糖核酸（DNA）序列突变。例如，对转移性黑色素瘤的全基因组测序表明，这些癌细胞发生点突变33,345个、基因组重排51个、基因拷贝变化41个。
这些突变基因，有的出现在蛋白编码区，有的则发生在非编码区，究竟哪些基因突变是细胞癌变的诱因，哪些是“无害突变”？这些都需要对超大样本的肿瘤基因组资料进行统计分析，才有可能获得有价值的线索。而目前癌基因组学确定的目标，即每种肿瘤500例样本，显然是不够的。美国劳伦斯伯克利国家实验室（Lawrence Berkeley National Laboratory）的基因组学专家格雷说：“我想，即使达到每种肿瘤1,000个样本，可能也无法获得我们所需的统计数据。”这样，癌症基因组的测序工作将是非常繁重的任务，工作量估计是人类基因组计划的100倍。而且，即使选出了可能有价值的目的基因，对它的确认还需要用传统的生物学方法，做大量的功能检测才能确定。上述这些问题导致人们对癌症基因组研究产生了疑虑。
美国政府发动抗癌战以来，癌症的防治也取得了一些进展。如通过戒烟，肺癌的发病率已明显下降；人乳头状瘤疫苗的使用，降低了宫颈癌的发病率；乙肝疫苗的使用也明显使肝癌发病率降低。此外，诊断技术的进步、新抗癌药物的发明以及更合理的手术和化疗方案，也使肿瘤患者的健康有了明显改善。但这显然与经费的投入，以及癌症生物学研究的进展不相适应。
癌症研究的策略是否有误？ WHO曾判定，“三分之一的肿瘤可以通过健康的生活方式预防，三分之一的肿瘤可以通过早期诊断治愈，三分之一的中晚期肿瘤可以通过提高疗效，来改善生存质量、延长生存期”。这也许可以为人类征服癌症提供更有价值的策略选择。
