肿瘤成因新说
为什么到现在还没有能治愈癌症的方法？很可能是因为我们没能真正弄清楚癌症成因。现在，一种新假说的提出，有望改变癌症治疗现状。
撰文卡桑德拉·威尔亚德（Cassandra Willyard）
致命的信号：
医生知道，在白血病患者体内，异常的干细胞会产生肿瘤细胞（紫色）。但这种现象有多普遍呢？
2009年8月，一个闷热的夜晚，帕特·埃利奥特（Pat Elliott）发现自己的脚好像肿了。此前，她在菲尼克斯的一个研讨会上，站着讲了好几个小时，因此对于脚肿，她并不感到惊讶。“我以为是热成这样的。”她说。但是，除了脚肿，她还感觉脚很疼。为了保险，她决定给医生打个电话。医生建议埃利奥特去医院检查一下。几天后，这位市场专员得知，自己患了一种不常见的白血勃—慢性髓细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）。
埃利奥特之所以会患上这种癌症，是因为骨髓中的某些干细胞发生了基因突变（这些干细胞的作用是产生人体的各种血细胞），使得干细胞及其子代细胞产生了一种异常的酶——Bcr-Abl。这种酶会发出信号，让骨髓产生过量的未成熟白细胞，并使白细胞的存活时间超出正常水平。不断增殖的白细胞会抢占正常血细胞的生存空间，损坏骨髓，使感染大行其道。这些异常白细胞一旦进入血液，还会引起脾脏肿大，损害其他器官。埃利奥特的脚又痛又肿，很可能就是因为CML引起了肾脏问题。刚开始时，这种疾病的危害往往较小，如果及时治疗并无大碍。然而，如果放任不管，它就会产生侵袭性，变得致命。
为了控制病情，埃利奥特每天服用一粒亮黄色药片。这种药叫做伊马替尼［imatinib，商品名为格列卫（Gleevec）］，它会和Bcr-Abl结合，阻断增殖信号。Bcr-Abl不能发挥作用，多余的白细胞就会进入正常的成熟和死亡程序。最近，一项研究表明，CML患者使用伊马替尼后，只要能熬过两年，就可能恢复正常人的寿命。但这种药无法治愈CML。少数可以长期存活的癌细胞会留在埃利奥特体内，一旦她停止服药，癌症就会复发。
尽管伊马替尼可以使埃利奥特和美国其他22,000名CML患者健康地活着，但它无法根除癌症的事实却暗示着大部分科学家用来研究肿瘤生长过程、研制抗癌方法的标准模型可能存在某些缺陷。最近，一种新的假说引起了人们的注意，如果它被证明是正确的，医生可能就需要调整医疗方案，集中火力消灭肿瘤内的特定细胞。
两种模型
长期以来，肿瘤学家的研究一直基于这样的假设：大部分肿瘤都起源于一个细胞。受到辐射、吸烟、饮食不当、遗传缺陷等因素的影响，这个细胞发生了一系列基因突变，然后增殖失控，产生更多子代细胞，而子代细胞又会不停地增殖。这样，细胞的持续增殖使越来越多的遗传缺陷大量积聚，导致肿瘤越长越大，侵袭周围组织，最终扩散（转移）至身体其他部分。在肿瘤生长的标准模型中，一旦肿瘤具备了扩散的能力，最初那个“母细胞”的任何子代细胞都能脱离“母体”，形成新的肿瘤。这就是卫生部门不断强调早期诊断的重要性，而且在治疗时要杀灭所有癌细胞以防止复发的原因。
新假说认为，肿瘤中只有少量细胞——肿瘤干细胞（cancer stem cell，参见《环球科学》2006年第8期《肿瘤干细胞：癌症元凶》）——具有无限制增殖和扩散的能力。它们可以无休止地自我复制，产生各种特性不同而寿命有限的细胞。从这一点来看，肿瘤干细胞与普通干细胞非常相似。后者零星分布于人体中，用于更新衰老的、被损坏的组织，比如皮肤或肠道。不过与普通干细胞不同的是，对于所有告诉它们停止分裂的化学信号，肿瘤干细胞会统统忽略。按照这种新假说，肿瘤中的大部分细胞最终会死亡，因此它们的危险程度并不高。但那些数量极少的肿瘤干细胞却很致命：初步治疗后，即使只有一个肿瘤干细胞侥幸存活，它也可以在数周、数月或数年后产生一个新的肿瘤。
肿瘤干细胞在血液和淋巴系统的“液体肿瘤”的发生过程中所起到的重要作用，至少在过去40年里已得到研究的证实。但对于肿瘤干细胞在肺癌、乳腺癌、肝癌等实体瘤发生过程中的作用，科学家在最近几年才开始进行研究。肿瘤干细胞的存在或许可以解释伊马替尼为何无法治愈CML。如果这些细胞不需要Bcr-Abl酶就可存活，那么使用再多的酶阻断药物也不可能将它们清除。“伊马替尼即使把这些细胞包围了，也杀不死它们。”加拿大多伦多大学（University of Toronto）的肿瘤干细胞研究先驱约翰·迪克（John E. Dick）说。科学家还推测，经过一次成功治疗后，肿瘤在时隔数年后还会复发，可能也是拜肿瘤干细胞所赐。某些肿瘤干细胞会进入休眠状态，因此能躲过初始治疗的浩劫，毫发无损地存活下来。
证据
就像在液体肿瘤中一样，肿瘤干细胞也在实体瘤中起着重要作用，这一论点的首个有力证据来源于2003年的一项乳腺癌研究。迪克认为，这是一个可以“让人兴奋到窒息”的成果。肿瘤干细胞假说引起了很多科学家的注意，因为它能解释太多的现象，比如肿瘤细胞为何如此多样，传统肿瘤疗法为何常常失败。而由美国美以美医院（Methodist Hospital）的肿瘤学家珍妮·昌（Jenny C. Chang）开展的另一项乳腺癌研究，也得出了一个让人震惊的结果：肿瘤干细胞可能拥有对标准疗法异乎寻常的抵抗力。
当时，珍妮还在美国休斯敦的本陶布总医院（Ben Taub General Hospital）工作。这家医院为休斯敦地区150万未上保险的居民服务。由于这家医院的患者平时得不到良好的医疗服务，因此常常延误就医，当他们来这里看病时，癌症通常已发展到晚期。这些患者的肿瘤常常过大，需要先接受一次化疗缩小肿瘤，才能进行手术摘除。正是这种情况给了珍妮难得的机会，可以研究肿瘤的耐药性。
在化疗开始和结束前，珍妮会对患者身上的乳腺肿瘤进行切片检测。她的同事杰弗里·罗森（Jeffrey M. Rosen）是贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的肿瘤学家。他们比较检测结果时发现，治疗后取得的样品中，肿瘤干细胞的比例更高（由肿瘤干细胞表面的特异蛋白质来确定）。平均而言，在治疗前，乳腺肿瘤中干细胞大概占所有肿瘤细胞的4.7％。经过12周的化疗后，这个比例上升到了13.6％。这表明，相比其他肿瘤细胞，肿瘤干细胞在化疗中的幸存数量更多，抵抗化疗的能力更强。此外，当研究人员从化疗后的肿瘤中提取细胞进行悬浮培养时，它们不像在化疗前那样喜欢“单独行动”，而是更倾向于形成多细胞团——这是干细胞特有的行为。
争议
到目前为止，科学家已在乳腺、脑、皮肤、结肠、前列腺、胰腺和肝脏等器官的肿瘤中发现了肿瘤干细胞存在的证据。但随着越来越多的科学家进入这个领域，试图重复他人的研究，情况就变得有些复杂了。比如在2008年，美国密歇根大学干细胞生物学中心（University of Michigan Center for Stem Cell Biology）负责人肖恩·莫里森（Sean Morrison）发现，如果他稍微调整用于检测肿瘤干细胞的小鼠实验，就可以戏剧性地改变实验结果。以前的一项实验曾显示，黑色素瘤干细胞的存在比例只有百万分之一，而莫里森则发现，有四分之一的细胞可以形成肿瘤。“如果稍微调整实验方案，能够形成肿瘤的癌细胞就会多出相当一部分，实验结果的可靠性就着实让人担忧。”他说。
为此，科学家已经产生了一些分歧。尽管至少有一部分肿瘤的发生、发展明显遵循干细胞模型，但究竟哪些肿瘤属于这一部分仍有争议。而且，没人知道针对肿瘤干细胞的疗法能否治好癌症患者，也没人知道鉴定肿瘤干细胞的最佳方法是什么。科学家也还没搞清楚肿瘤干细胞是如何出现的，正常干细胞变成肿瘤干细胞的概率有多大，以及每个肿瘤中干细胞的数量到底有多少。一些研究表明，如果将标准模型和肿瘤干细胞模型结合起来，形成一个复杂的混合模型，似乎最有可能阐明肿瘤形成的真相。
尽管存在上述争议，但对于肿瘤中的各种细胞的研究，科学家的兴趣未减半分。拉温德拉·马耶蒂（Ravindra Majeti）是美国斯坦福大学（Stanford University）的一名肿瘤学家，他正致力于开发一套诊断工具，根据肿瘤细胞中哪些基因最活跃，来确定肿瘤的侵袭性有多强，需要用哪种方法来治疗。目前，医生判定肿瘤恶性程度的标准方法是，通过显微镜观察细胞，根据它们的异常特征来判断肿瘤的发展阶段。马耶蒂的诊断工具有望成为比标准方法更准确的肿瘤诊断技术。
眼下，埃利奥特将继续服用她的黄色药片，尽量保持乐观。“对于已经拥有的一切，我们十分感激，”这句话是她为自己、她的家庭以及同病相怜的患者说的，“但我们真正需要的是能根治肿瘤的方法，然后过上正常生活。”（翻译贾明月）
