胆固醇难题
只要调整胆固醇水平，是否就可以降低心脏病发作和中风发生的风险？以前的答案是肯定的，但最近一些研究却为这个答案增加了很多不确定性。
撰文弗朗西·迭普（Francie Diep）
危险：
高LDL水平可导致为大脑、心脏和其他器官运输氧气的动脉发生阻塞（这张图片描述的是脑血管阻塞）。
只要对胆固醇稍有在意的人，就会知道胆固醇可根据载脂蛋白的功能进行划分，一部分是“好”的——即HDL胆固醇（高密度脂蛋白运载的胆固醇）；另一部分是“坏”的——即LDL胆固醇（低密度脂蛋白运载的胆固醇）。有研究表明，血液中HDL（高密度脂蛋白）水平越高，LDL（低密度脂蛋白）水平越低，心脏病发作或中风发生的风险就越低。在美国，六分之一的人体内的胆固醇水平是不健康的，他们可能总是希望能找到一两种降低胆固醇水平的药物以便改变自己的命运。但他们能找到吗？
过去几年中，两项大型临床实验的结果给这些胆固醇含量异常的人带来了一个极不确定的未来：始于2008年的一项研究表明，LDL水平降低不一定会降低心脏病发作的风险；同样，2011年春天另一项研究发现，HDL水平升高也不一定意味着心脏病发作或中风发生的风险降低。
这些发现令人困惑，但并非意味着人们应该停止服用降胆固醇药物。不过，这让我们看到了一个看似符合情理但危险的诊断捷径：人们常常认为，通过一些手段，在病人身上获得了正常的检测结果，就等于这个病人恢复了健康。一方面，药物一般无法使病人完全恢复到正常情况；另一方面，心脏病和中风的发作涉及一系列复杂的生化过程，这些过程的发生往往需要数年时间。而仅仅改变某一个过程不一定能解决整个问题。
好坏之分
尽管如此，根据两部分胆固醇在人体内的作用，研究者和医生还是认为，调整它们在人体内的含量可以预防心脏病和中风的发作。尽管胆固醇分子因阻塞动脉而声名狼藉，但它是人体组成部分里不可替代的一部分——从细胞膜到性激素都与它有关。的确，这种脂肪物质对身体如此重要，以至于人体进化出了数种机制来实现胆固醇在血液中的运输。就像油和水不相溶一样，成分为脂质的胆固醇和主要成分为水的血液也不相溶，因此需要由一种有保护性的运输工具来包裹胆固醇，然后带着它们在体内循环。两种最重要的运输工具是LDL和HDL，前者将胆固醇输送到身体的各个细胞，包括动脉壁；后者将它从血液中移除。HDL还是一种抗氧化剂，能减少动脉的不良炎症反应。
当LDL携带过多胆固醇在动脉内壁积累、形成粥样硬化斑块时，问题就出现了。多数情况下，斑块会稳定存在，不会立即产生健康问题，但它有时会突然破裂，引起血栓。如果情况严重，血栓的存在使得血液无法向心脏或脑组织输送临界氧，就会引发心脏病和中风。没有氧气，受到影响的组织将坏死。LDL含量高的人所形成的动脉斑块更易破裂。有些人患有一种名为家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia）的遗传病，因而LDL含量极高，严重抑制清除血液中的胆固醇的能力。他们在三四十岁时心脏病就会发作，比一般人群的平均水平要早20～30年。而不需药物就可一直维持正常胆固醇水平的人（每100毫升血液中的LDL水平低于100毫克，HDL胆固醇高于40毫克），心脏病发作或中风发生的概率要小得多。
用药难题
上述所有证据都表明，胆固醇水平与心脏病发作的风险有密切联系，这也难怪研究者，尤其是制药公司会得出一个直白得有些草率的结论：任何能降低LDL含量并提高HDL含量的东西，比如药物，都能降低心脏病风险。20世纪80年代，制药行业开始推出他汀类（statins）药物。这是一类包含多种子产品的降胆固醇药物，它们能够抑制肝脏中一种负责合成胆固醇的酶的活性。临床研究证明，他汀类药物确实可以在高胆固醇人群中降低心脏病发作的风险。但是，产生如此效果的到底是药物的降胆固醇效应，还是药物对身体的其他影响——比如消炎作用（炎症引起动脉粥样硬化的可能性也很高），或者二者都有？
在某种程度上，只要他汀类药物还有用，就很少有人会考虑它们究竟如何起效。但他汀类药物并非适合所有人。有些人承受不了它们的副作用，比如肌肉痛和较少见的肝损伤；还有些人单靠服用他汀类药物无法把LDL降低到理想水平。此外，在服用药物后LDL水平得到良好控制的人中，至少有五分之一仍会心脏病发作或中风。“对这些人，我们该怎么办？”美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）心血管研究负责人克里斯蒂·巴兰坦（Christie Ballantyne）问道。
因此，从上世纪90年代末起，科学家便开始寻找他汀类药物的补充药物。一种是可以降低LDL含量的非他汀类药物，比如依泽替米贝（ezetimibe）。这种药物在2002年通过了美国食品药品管理局（FDA）的批准。研究表明，依泽替米贝通过一种完全不同于他汀类药物的分子途径来降低LDL含量。至少从理论上说，联合使用一种他汀类药物和依泽替米贝来降低LDL含量的效果应该比单一应用其中任何一种药物的效果都明显。另一种是烟酸（niacin）等可以提高HDL含量的药物。烟酸是一种B族维生素，同依泽替米贝一样，它和他汀类药物联合使用的效果——一种降低LDL，一种提高HDL，应该比单一用药好。
不过，还有一个关键问题是，不管是依泽替米贝还是烟酸，都尚未经过严格检验，不知道它们是否真能降低特定人群的心脏病发作和中风的概率。相对于验证一种药物降低LDL或提高HDL水平的效果，此类研究更为复杂，研究周期也更长。为了确定一种药物是否真能降低心脏病发作或中风的概率，研究者只能等待，直到有足够的受试患者心脏病发作或中风，才能对服用了药物和未服用药物的患者进行有统计学意义的比较。
因此，临床医生曾非常急切地想知道一项研究结果——该研究名为ENHANCE，它比较了两组身患家族性高胆固醇血症的人，其中一组联合使用依泽替米贝和辛伐他汀（simvastatin，一种他汀类药物），另一组只使用辛伐他停最终结果让所有人吃惊：联合用药并没有什么效果，至少从动脉壁厚度来看是这样（血管壁增厚是动脉粥样硬化的标志，也是心脏病的一种可能指征）。而不得不提的是，相对于只服用辛伐他汀的患者，联合用药组患者的LDL含量确实下降得更多——平均每100毫升要多下降51毫克。
显然，上述结果不仅没能解决问题，反而给研究人员带来了更多问题。LDL水平下降是否本来有益于心血管健康，只是由于依泽替米贝引起了某种拮抗效应，抵消了这种效果？还是由于他汀类药物产生了一种抗炎效果，而这种效果才是真正改善心脏病发作和中风的原因？降低LDL水平是否仍然还像大多数人认为的那么重要？这些问题的答案揭晓的同时，另一项研究的结果将会公布——这项研究的目的就是为了确定，在降低受试者心脏病发作和中风风险上，联合使用依泽替米贝－他汀类药物，效果是否要好于单独使用他汀类药物。
最初，作为提升HDL水平的药物，烟酸的临床结果看似更有前景。在2009年的一项实验中，研究人员在治疗心脏病的标准他汀疗法中，分别加入依泽替米贝和烟酸。结果发现，烟酸在降低受试者动脉壁厚度上，效果要比依泽替米贝好。综合这项研究和ENHANCE实验的结果，似乎可以看出烟酸比依泽替米贝更有前景。但在2011年5月，情况发生了变化：美国国家心肺与血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute，NHLBI）叫停了烟酸的临床实验，因为研究者发现，联合服用烟酸和他汀类药物，降低心脏病发作与中风风险的效果并不比“安慰剂+他汀类药物”好。
目前，英国牛津大学（University of Oxford）正在开展一项类似的研究，研究人员在更广泛的范围内选择了一些心血管疾病患者，以确定烟酸对心脏病和中风到底有没有效果。
药物之外
到目前为止，只有他汀类药物能有效、安全地降低高胆固醇人群患心脏病与中风的风险，但这类药物为何能成功的原因还没有完全弄清楚。在美国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）心血管医学部负责人史蒂文·尼森（Steven Nissen）看来，最近其他药物研究得到的令人失望的结果意味着：假如研究人员想要了解一种新药能否降低特定人群的心脏病发作率，他们必须设计一个实验方案用以监测该人群中发作心脏病的患者数量。“改变一个生化指标并不等同于改善了患者的健康状况。”尼森说。尽管医生与患者并不愿意面对这种情况，但心血管疾病病因复杂，改变一两个致病因素不一定能确保恢复健康。同时，贝勒医学院的巴兰坦说，如果医生同意，除了服用处方药，心脏病发作与中风风险较高的人还应该采取锻炼等其他辅助措施（如果医生认可的话）并且注意自己的饮食。（翻译贾明月）
