即便对生物缺乏了解的人也能说出许多有毒的脊椎动物，但是说起有毒的哺乳动物，几乎就没有人能回答上来了。这倒不是因为人们孤陋寡闻，而是因为在已知的5000多种哺乳动物中，真正有毒的不超过10种，而且大都位于相对边缘的支系上，这是一个很值得思考的现象。
在所有用毒素进攻的哺乳动物中，最重要的谱系是“真无盲肠类”。这个类群地位未定，包括许多前食虫目的成员，其中有多个物种都长有相似的毒牙，比如鼩鼱科的北短尾鼩和南欧水鼩，鼹科的欧洲鼹鼠，以及沟齿鼩科的4个物种。
以具有代表性的沟齿鼩来说，它们生活在古巴和海地，体长只有30厘米左右，但在当地已经算得上巨大。“沟齿”指的是在两颗尖利的下门牙背侧有一沟槽通往颌下腺，其中的唾液含有神经毒素，可以使较大的猎物瘫痪，这让它们除了昆虫以外还能猎食体形更大的青蛙和蜥蜴。
根据基因比对，真无盲肠类（图标中为真盲缺大目）与哺乳动物中关系较近的类群的演化关系
真无盲肠类其他几个有毒物种也有类似的特点：门牙有槽或凹，唾液有毒，可以麻痹体形较大的猎物，北短尾鼩甚至能捕捉比自己还大的老鼠，这在进化学上具有鲜明的标本价值。
真无盲肠类是哺乳动物中相当古老的类群，仍然以沟齿鼩为例，它们大约在7800万年前的白垩纪就已经和其他哺乳动物类群区分开来，与世隔绝地生活在加勒比海的孤岛上，保留了很多古老的性状——早期哺乳动物的化石中的确有许多类似的沟槽牙，这暗示着哺乳动物一度和其他脊椎动物一样善于用毒，但现存物种普遍放弃了这一能力，只在某些边缘和古老的类群中保留了下来。
对于这种变化，比较普遍的解释是作为恒温动物，哺乳动物具有相当高的新陈代谢速率，因为早期物种体形较小，很难捕食较大的猎物，用毒就可以一次获得很多食物，增强了适应性。
但随着哺乳动物在新生代成为地球的主宰，体形越来越大，毒液就显得越来越难用了：积累毒液需要时间，毒液发作也需要时间，而且猎物越大需要的毒液越多，等待的时间也越长。科摩多巨蜥作为最大的有毒生物，捕猎一次可能需要追踪猎物几个星期，但几乎没有任何哺乳动物能承受同样的等待。
所以总的来说，当目标体形较小、运动较慢的时候，用毒液攻击可能是一种不错的策略，但对于体形更大，速度更快的猎物来说，毒液就显得得不偿失了，而后者才是哺乳动物的生活常态。
好在更快的新陈代谢和发达的神经系统也带来了强大的力量和敏捷的反应，格斗是一种更加有效的掠食技能，毒液彻底成为累赘的性状，被进化抛弃了——作为佐证，毒蛇往往捕获小型猎物，而捕获大型猎物的蟒蛇就采用暴力挤压，没有毒牙。
除了毒牙，有些哺乳动物还有一种特殊的“毒距”，现代仅存的例子是鸭嘴兽。它们无论雌雄，在出生时根骨（就是足跟那块骨头）都有一根特化的距，状如利爪，但只有雄性成年以后仍能保持这个结构，并且相当有力，可以承受自己的体重。
每年6月到10月是鸭嘴兽繁殖的季节，一个与这根大刺相连的肾状毒腺就会活跃起来，让雄性鸭嘴兽暂时拥有注射毒液的能力。它们每次排出的几毫升毒液中包括了至少19种多肽，又可以分为3类：防御素类多肽，源自脊椎动物免疫系统普遍存在的抗微生物多肽，可以嵌入细胞的膜系统，使其破裂；C型利尿钠肽，这种物质与体液平衡有关，可以引发血管舒张和血压降低；神经生长因子，除了与神经元的生长和生存有关，还控制胰岛与免疫系统的活动。
毒距同样有着古老的渊源，哺乳型巨齿兽生活在1.65亿年前的中侏罗纪，是现存所有哺乳动物祖先的旁系，它们的后足上就有一根毒距；张和兽生活在1.25亿年前的早白垩纪，是有袋类和胎盘类最后一个共同祖先的旁系，它们的后足化石上也有一根明确的毒距，和鸭嘴兽一样。
这在很大程度上暗示了毒距曾经是早期哺乳动物的普遍性状，但有袋类和胎盘类并没有延续这个性状，其中的原因尚不明确，这可能与四肢结构有关——大部分中生代哺乳动物的运动方式都接近匍匐，后肢可以向后环抱，鸭嘴兽仍然保留这样的髋关节，但有袋类和胎盘类的四肢垂直于地面，这使得后肢足跟不再容易刺向敌人；抑或只是巧合——袋鼠和我们的共同祖先刚好是缺乏毒距的那一群，所以后代也都缺乏这个性状。
在注射之外，用毒还有另外一种方法，即在组织内或皮肤中积累大量毒素，让捕食者吃一堑长一智，就像河豚或者箭毒蛙那样。这是一种纯粹的消极防御，在现存哺乳动物中并不真正存在，但有几个争议性的例子。
原猴亚目懒猴科的懒猴属在灵长目中相当基底，它们在腕部有特化的汗腺，可以分泌引起过敏反应的分泌球蛋白，也有一些挥发性物质。懒猴平时舔舐这个腺体，沾在梳子似的下门牙上，并用来梳理自己和孩子的毛发，所以咬它们或者被它们咬都可能引发过敏和剧痛。但不幸地是它们生活在东南亚，承受着栖息地破坏、传统医学药用捕猎和宠物贸易的三重致命威胁，现已濒临灭绝。
原猴亚目普遍有梳状的下门齿，用来梳理毛发
另两个更有争议的例子是刺猬和非洲冠鼠。刺猬也是真无盲肠类的成员，本身缺乏毒素，但是经常杀死蟾蜍，用蟾蜍的毒素涂抹自己的针刺。啮齿目的非洲冠鼠则会咀嚼夹竹桃的树皮，将其剧毒的汁液涂在自己的毛发上，这部分区域还被白色的毛发标注出来，警示捕食者。
毒素无法被化石保存，但仍然可以推测，现代哺乳动物不在体内积累毒素与它们缺乏毒牙的原因类似，灵活的肌肉和发达的神经系统已经让哺乳动物拥有了足够的防御策略。
而且脊椎动物在组织内积累的毒素通常无法自身合成，无论河豚、箭毒蛙还是蝾螈，毒素都来自食物富集，这不但会提高代谢成本，还会限制它们的取食范围，对新陈代谢旺盛的哺乳动物来说得不偿失。
最后，哺乳动物虽然缺乏毒液和毒刺，但空前地“发明”了毒气，大多数哺乳动物都有肛门腺，用来润滑直肠，而食肉目鼬科和臭鼬科的肛门腺格外发达，其油状分泌物中含有许多低分子量的硫醇类物质，遇到危险就像喷雾一样释放出来，营造出昏天黑地的恶臭环境，并足以让捕食者暂时失明。
这种策略在其他几种运动缓慢的哺乳动物身上也同样生效，比如穿山甲和大长鼻犰狳。相比笨拙地积累大量毒素，少量高效的招数才更能体现出哺乳动物的睿智狡猾。
