大脑面临的另一个重大计算问题就是如何根据巨量的电活动做出预测，例如，谈话时下一句话该说什么，又怎样算准时机穿过马路。
有一种观点认为这可以用贝叶斯统计来解释，顾名思义，这是以18世纪一个叫托马斯·贝叶斯（Thomas Bayes）的数学家的名字命名的，贝叶斯的理论可以根据过去来预测未来某个事件发生的概率，同时还能不断纳入新的数据来更新结果。数十年来，神经科学家都认为大脑是用这个理论来帮助它预测未来的，不过英国伦敦大学学院的卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）将这个观点又向前推进了一步。
弗里斯顿重点研究了大脑如何最小化贝叶斯统计的误差，换句话说就是如何避免出现“惊喜”。他想到可以借用热力学系统（例如蒸汽机）的计算方法来加以描述，于是提出了“自由能原理”。鉴于预测是大脑几乎一切功能的核心，他认为自由能原理可以作为一般规律，描述绝大多数的神经活动，足可媲美优雅强大的质能方程E=mc2。
弗里斯顿成功地用他的自由能原理描述了当视觉皮层对光线产生反应时，神经元往来传输信号的模式。他认为这个理论也可以推广到身体动作上，例如，他成功模拟了眼球在我们接收熟悉的或新的图像信息时的运动。他的模型显示，大脑会根据我们的每一次扫视来更新图像，以此最小化初始感知的误差。他的另一篇文章则关注取东西时手臂的精细调控，他用自由能理论描述了我们如何整合关节内部信号和视觉信息，以此来调整我们的肌肉运动。
其他人也利用这个理论来解释大脑更匪夷所思的行为。新西兰奥塔哥大学达尼丁医学院的德克·德·瑞德（Dirk de Ridder）就利用自由能原理解释了人在被剥夺感观能力的时候出现的幻觉痛与幻听现象。他表示，大脑在信息匮乏时会“不择手段”地预测未来的事件，然后就会产生那些幻觉。
