伊拉斯谟虽然也对天主教会心怀不满，但他主张和风细雨的内部改革，而不是狂飙突进的革命，所以在很长一段时间里，他对马丁·路德的宗教改革始终保持沉默。茨威格这样描述伊拉斯谟的选择：
他既不拥护天主教，也不支持宗教改革，因为他觉得自己对双方都承担义务：对新教有义务，是因为自己长期以来就一直要求细心研读《圣经》，并竭尽全力让大多数人都能读到福音书；对天主教有义务，是因为他觉得只剩下天主教这个能实现精神统一的形式，还挺立在这个濒临崩溃的世界之中。他往右，看到的是夸张；往左，看到的是狂热。……他单枪匹马，企图促使水火相容，企图调和一种狂热派和另一种狂热派之间的对立，结果却是白费心机，因为这种妥协是无法实现的。
不过最终伊拉斯谟还是卷入了这场争论中。1524年，伊拉斯谟发表《论自由意志》，温和地反驳了马丁·路德的决定论，他说：上帝决定大部分的事物，但也给凡人留下几分自由，打个比方，“上帝的确保存了这艘船，但是水手驾驶着它进入港湾”。
马丁路德非常热烈地回应了这个挑战，他首先赞美伊拉斯谟的问题意识：
与所有其他人形成对比的是，唯有你一人攻击的是真实的目标，也就是说，问题的实质。……教皇权职，涤罪炼狱，特赦豁免……迄今为止几乎所有想让人动肝火的话题都是关于这些东西；你，唯有你一人，看到了一切开合的枢纽，针对着问题的关键。
这个问题的关键，就是自由意志与决定论的关系。但是路德非常坚定地重申了自己的决定论立场：
首先，他认为上帝自身的意志是“不变的，永恒的和无误的”；其次，他认为，“如果你重视并追随人类的理性判断，你就被迫承认这个世界或者不存在上帝，或者上帝是不公正的”。所以结论就是，人类没有自由意志！人类的命运是被上帝预知并且预定的。
说到这里，你一定会问：假如人类没有自由意志，那为什么还要对自己的行为负责呢？既然上帝早就预定好了谁可以得救，谁无法得救，是不是我们就可以为所欲为了呢？因为反正结果都一样。这是典型的无神论者的想法，对于信徒来说不是这样的，因为得救与否乃是人生在世最首要的问题。马丁·路德彻底否定人的自由意志，强调上帝意志的不可琢磨，这个做法反而在信徒的心里造成了一个巨大的悬念：到底谁才是上帝的选民？谁能够获得永生的至福？这个悬念如影随形，蚀骨入髓，让每一个虔诚的信徒都行走在信心的荒凉地带。
在这样的心理状态下，虽然明知自己的言行无法改变上帝的意志，但仍旧会忍不住在各种蛛丝马迹中去揣摩上帝的意志，寻找得救的迹象。如果你很难理解这种心情，让我给你们举一个例子。我在读大学的时候，有个很要好的朋友，每天晚上10点钟晚自习结束之后就来找我，拉着我到北大小南门外的小酒馆去喝酒，一喝喝到凌晨3点，这样子周而复始了大概一年的时间。他找我干什么事呢？他只干一件事，就是不断地倾诉他所爱的那个化学系女生跟他在这一年当中仅有的十次交流。他反复地琢磨，反复地分析，试图寻找有哪些蛛丝马迹，比如说那个女生的一抬手、一投足，证明她是爱他的。我从这个朋友的身上，特别强烈地体会到，信徒们在世俗生活当中寻找自己得救的间接证据的迫切心情，大家想一想，这种绝望感是不是非常类似？我们甚至可以说，新教徒内心的这种冲动要强过我那位同学千百倍。
然后，就出现了一个最意味深长的转折。新教徒们被告知，如果想要寻找得救的间接证据——注意！这只是间接的证据——你就要致力于严肃的道德生活，献身于你的职业，并且为此付出无休止的努力。你的工作虽然不能改变你的命运，但是，你在努力工作本身，你在地上建立功业，就是你会得救的一个象征。这样一来，新教伦理就与资本主义精神有了奇妙的组合，后来，德国社会学家马克斯·韦伯正是从这个角度写出了著名的《新教伦理与资本主义精神》。
新教主张因信称义，认为个体可以与上帝直接建立联系，无须通过教会这个中间环节，一举取消了天主教会存在的必要性，不仅如此，家庭、村落、城镇这些旧的共同体也开始式微，由此导致了现代个人主义的兴起。当然，这种个人主义跟文艺复兴的个人主义在气质上非常不同。文艺复兴高扬人的价值，肯定人的理性，相信通过教育可以使人性得到完善，这是一种积极向上的、欢快的个人主义，追求的是凡人的幸福。而宗教改革虽然也肯定了个人，但它在根子上否定人类的理性，强调信仰的纯粹性，在气质上是阴郁的，甚至是绝望的，借用韦伯的说法，新教徒的这种“孤寂感”成为“毫无幻想且带悲观色彩的那种个人主义的一个根源”。
