公元前333年11月亚历山大战于伊苏斯 Alexande.Battle.fo.Issus
大流士率庞大的波斯军队在伊苏斯海湾惨败于不可战胜的亚历山大及马其顿军团
公园一世纪镶嵌画，描绘伊苏斯战役的场景，此战中亚历山大击败大流士的军队
亚历山大大帝征服中东，始于公元前334年五月格拉尼库斯战役的胜利，之后他夺取了小亚细亚，次年势不可挡地摧毁了波斯国王大流士三世庞大的军队。
波斯大军据传有60万之多——这可能太过夸大其词了——但即使是更为可信的估计也有10万人，大概是马其顿军队的两倍多。亚历山大和将军帕曼纽（Parmenion）集中兵力，准备从南边攻打波斯军队，但发现大流士已经越过他们，切断了马其顿军的补给线。在现今土耳其东南部，两军列于浅溪两旁，在伊苏斯海湾口的小平原交战。至关重要的是，战场地形使波斯大军无法发挥数量优势。
亚历山大领军攻击波斯右翼，与此同时早期最重要的战斗在海边展开，帕曼纽在马其顿左翼阻止波斯军队推进，争取时间，亚历山大的骑兵冲锋摧毁了波斯阵地。亚历山大本人直接攻打大流士的阵营，虽然如著名的庞培镶嵌画所绘，两人也许并没有相遇，国王的战车旁发生了激烈的厮杀。大流士逃阵，随即波斯军队溃败，据说超过5万波斯军被杀。马其顿人追击大流士15英里（24千米），俘获了他的财宝和家人，包括大流士的母亲和两位妻子。亚历山大挥军南下叙利亚和埃及，阿契美尼德王朝即将覆灭。
“我送你芥子……让你品尝战败之苦。”
亚历山大大帝给大流士三世的信
