阿兹拉·拉扎(Azra Raza):医学教授,哥伦比亚大学骨髓增生异常综合症中心主任。
作为一名从事癌症研究将近40年的研究人员,我亲身经历过几个研究周期。在每一个周期中,研究人员的工作重点都为迎合当时流行的科技或理论进步而不断转向。
20世纪70年代,研究人员发现单一化疗药物的使用能对某些癌症产生显著效果,而如果多种化疗药物联合使用,疗效就会翻倍。70年代的研究专注于多种化疗药物的联合使用,80年代的研究则专注于抢先发现致癌基因的突变。
20世纪90年代起,人们开始关注免疫疗法和单克隆抗体,并在淋巴瘤的治疗中取得巨大成功。由于科技进步使人类基因组计划得以顺利进行,近10年来,研究焦点已经转向对癌症基因组图谱的研究,即利用高通量的基因组分析方法对最常见癌症病例中的基因突变进行编目。
基因组研究的设想是通过发现癌细胞的变异并与同一个体中正常细胞作比较,这样我们可以更好地理解癌变过程和发现新的治疗目标。这虽令人激动,但如果目前的癌症基因组测序方法保持不变的话,我们将会有很长时间不能真正理解病原体在癌症发生发展中的作用。在此解释一下原因。
一生之中,每2位男性或3位女性中,就有1人患癌。人们普遍认为癌症是一种遗传疾病。当我们不再怀疑癌症是由变异细胞所导致时,仍不能明白在这些细胞中变异是如何发生的。在目前的几种可能性中,至少有两种把病原体与癌变联系了起来。
第一种可能性是个体天生具有变异细胞,但细胞生存的微环境(相当于土壤)不适宜变异细胞的繁殖,变异细胞就会保持休眠状态。如果环境发生了变化,以牺牲正常细胞为代价,为变异细胞提供了更加肥沃的土壤,那么变异细胞就会扩增,导致癌变。我们已经清楚地知道,多数癌瘤适宜在炎症环境中生长,而病原体恰好可以将正常的微环境变成炎症灶,从而为变异细胞的恶性生长创造条件。
第二种可能性是病原体感染正常细胞,并窃取细胞的重要构件,导致变异细胞不加遏制地生长。所以,在恶性肿瘤细胞中或其生存的微环境中寻找微生物的存在是合情合理的。
研究表明,世界范围内20%~30%的癌症与慢性感染有关:EB病毒(Epstein-Barr virus)能够引发淋巴癌和鼻咽癌;人乳头瘤病毒(HPV)能导致宫颈癌和头颈部肿瘤;长期的幽门螺旋杆菌感染可致胃癌;乙型肝炎病毒则引发肝癌。大多数癌症很有可能与病原体有关。一些致癌的病原体,可能是寄居在我们身体里的微生物群落的一部分。这些我们体内的微生物占人体重量的1%~3%,而数量则多于人体细胞,其比值为10:1。
由美国国立卫生研究院提供资助,80所大学和科研机构促成的人类微生物工程(The Human Microbiome Project, HMP)通过研究寄居在人体内的细菌群及其对疾病和健康的影响,试图从一个侧面来搞清楚病原体与癌变的关系。
遗憾的是,人类微生物工程仅限于寄居在我们体内的细菌群(他们已经研究了10 000种),但这不能帮助识别与癌症有关的微生物。因为缺乏适合的技术去探测像逆转录酶病毒这样不易被发现的病原体,我们还不能把更多癌变与微生物联系起来。可惜的是,这方面投入的人力和物力都太少。
大多数研究人员通过测序研究恶性肿瘤,但与癌变有关的微生物会被错过。因为基因组测序应该是全基因组测序(100%的DNA),现在却往往缩减为全外显子组测序(基因编码区域只包括大约2%的DNA),这样做的至少一部分原因是,目前无论在资金上还是技术的先进性上,都不足以保证大规模全基因测试技术的日常使用。对致癌病原体的整合也不可能在编码区(外显子组),可研究人员却把研究的焦点集中于此,这些人现在仍然是癌症研究的骨干成员。
第二个问题是绝大多数研究人员只研究恶性肿瘤细胞本身,而与致癌有关的微生物或许正寄居在肿瘤细胞微环境中的其他细胞里,为变异细胞的生长和繁殖提供肥沃土壤。为了对癌变过程有更全面的了解,我们不能仅仅检测基因组的编码区域,还应该对种子和土壤进行研究并进行全基因组测序。
科普作家卡尔·齐默(Carl Zimmer)在他名为《霸王寄生物》(Parasite Rex)的写到,寄生虫“擅长的是只制造必要的伤害,因为进化论使它们明白,毫无意义的伤害最终只能害到自己”。进化论最终也将使恶性肿瘤细胞(和它们的主人)明白,永恒存在的办法不是杀死宿主,而是使宿主得以永生。在它们得以永生之前,希望我们能够找到攻克癌症的办法。