贝多芬因从音乐会收入的2200弗罗林中，仅分到420弗罗林，而和申德勒发生口角，贝多芬指责他们欺骗他，结果申德勒等人离开了贝多芬。现在除了侄子偶尔探视他外，贝多芬完全孤独了。在这段岁月中，贝多芬写下了16首四重奏中的最后5首。
1823年戈利岑公爵愿付给贝多芬要求的报酬，只要题献给他一至三首四重奏。贝多芬同意每首代价为50杜卡特。作品127、130、132号三首和作品131号、135号为贝多芬最后的四重奏，由于不可思议的奇特气氛而享誉乐坛。贝多芬在作品130号写下了较为简单的终曲，于1826年私下演奏，除了演奏者发觉第四乐章无法胜任外，公认能取悦听众。被抵制的乐章即是目前的作品133号《伟大的遁走曲》，一位研究贝多芬的学者大胆地诠释为能表达出作曲者最后的哲学：生活与现实是由不可分割的对立物，善与恶、喜悦与悲伤、健康与疾病、出生与死亡组成，智慧则是贯穿其中无法避免的生命本质。五首四重奏中，最为人赞赏而贝多芬也视为最出色的是作品131号升C小调四重奏，完成于1826年8月7日。有人说：“神秘的幻想，最完美地被表达。”近日再度聆赏听来似乎是女巫的悲号哭泣，或是受到致命伤的动物发出的哀怜呻吟声。作品135号是五首四重奏中的最后一首，在最后乐章中表达了一句箴言：必然是这样的吗？回答为：必然是这样的！
1826年12月2日，贝多芬为剧烈咳嗽所苦，请医生来看病。两位曾为他治过病的医生拒绝前来，结果请来了瓦乌希医生，诊断后证实为肺炎。贝多芬终于卧病在床，他的弟弟约翰来探望他，侄子小卡尔则带着他的祝福投身军旅。1月11日，瓦乌希医生与马法提医生会诊，瓦乌希开了冷冻混合饮料的处方来帮助病人入睡。贝多芬很喜欢加点酒类在饮料中而且常“滥用处方”。水肿和黄疸病慢慢恶化，尿液不能排出而必须自体内导出，贝多芬已动了两次手术来导出体内液体而把自己比喻为“间歇泉”。
贝多芬决心不动用银行存款（总数有1万弗罗林），那是他为小卡尔储蓄的。面对急遽增加的支出，贝多芬于1827年3月6日写信给伦敦的乔治·斯马特爵士：
我会有怎样的结果？在我恢复失去的力量和能再度笔耕前，我靠什么过活？……我求你尽可能地说动爱乐协会实现以前为我举办慈善音乐会的决议，我没有气力再多说一句话了。
爱乐协会赠给贝多芬100镑，作为音乐会收入的预付金。
3月16日，几位医生都认为贝多芬不久于人世了。医生和约翰请贝多芬同意招来一位牧师。他说：“我渴望请来。”贝多芬已全然忘怀自己曾和上帝抗争过。他在3月14日的信中表示已准备接受“上帝以他非凡的智慧”颁布的旨意。3月23日，贝多芬以驯服的态度接受了最后的圣礼仪式。他的弟弟后来提到这个临终的人向他说：“我很感激这最终的圣事。”在仪式过后不久，贝多芬向申德勒说：“演出结束了。”显然他所指的是生命本身而非宗教仪式，这句成语在古典的罗马剧场使用，以宣布戏剧的结束。
贝多芬经受3个月的痛苦后，于1827年3月26日辞世。在他安息前片刻，一道闪电照亮了整个房间，紧接着雷声轰隆。贝多芬为雷声惊醒，举起右臂对着风暴挥动紧握的拳头。不久，他的痛苦停止了，我们永远不会知道他临终的姿势所代表的含义。
验尸报告揭露了使贝多芬生活和脾气阴郁的内脏疾病：肝染病而萎缩，耳道为脂肪堵塞，听觉神经退化。“他常埋怨头部、消化器官、腹部与黄疸病引起的痛楚，这些痛楚和许多信札表现的深沉沮丧，都是由于肝与消化器官同时发炎引起。”或许贝多芬热衷散步与户外空气，缓和了这些疾病，给了他一生中最无痛楚的时辰。
贝多芬的丧礼有3万人参加，扶柩者中有钢琴家胡梅尔、小提琴家克罗伊特尔、舒伯特、车尔尼等，杂在擎火炬的人中。墓碑上仅镌刻着贝多芬的名字和他诞生与安息的日期。
