他的曾祖父是萨克森一个小城的市长；他的祖父在卡门茨当了24年市长，写过一篇宗教宽容的请愿书。他父亲是卡门茨路德教派的首席牧师，写过一篇被莱辛牢牢记在心头的教义问答。他的母亲是传教士的女儿，而他父亲继承了外祖父的牧师职位。母亲有意使他担当教职，他却因接受过太多的教条而厌烦，所以他叛教了。
他的早年教育是在家庭和梅森的文法学校里，学习日耳曼教养与古典文学、路德派神学和拉丁文喜剧。“特奥夫拉斯图斯、普劳图斯和特伦斯就是我的世界，我很愉快地研究他们。”17岁时，他得到奖学金到莱比锡，发觉这个城市比那里的大学更有趣。他表现了轻微的浪荡，爱上了剧院和一个女演员，还获准到后台去，熟悉了操纵舞台的一些机械。19岁时，他写了一出剧本，还设法出版。听说他犯了这些过错，妈妈哭了，父亲一怒之下把他召回家去。他说服他们转悲为喜，还使他们为他还债。他的妹妹偶然发现他写的诗，她发现这些诗句乖谬吓人，一把火把诗烧了。他把雪丢进她的怀里，想冷却她的热心。他被送回莱比锡学哲学，当了教授。结果他发觉哲学枯燥无味，而且欠了无法偿还的债务，只好逃到柏林（1748年）。
他在那里写评论，从事翻译，与克里斯罗布·密里乌斯合编一个短命的剧场杂志。19岁时，他已经沉湎于自由思想。他读斯宾诺莎的作品，虽不喜欢几何学，却无法抗拒。他编了一出剧本名之为《自由精神》（Der Freigeist）。它以年轻而慈善的教士提奥方与粗犷而放浪不羁的自由思想家阿德拉斯特（Adrast）做对比。在这里，基督教占尽了论辩的上风。但是，莱辛在这个时候写信给他父亲说：“基督教的信仰并不是一个人因信任他父亲就可以接受的。”接着他创作了另一出剧本《犹太人》（Die Juden），讨论基督徒与犹太人的通婚问题：一个富有而荣耀的希伯来人，名字叫作“朋友”，救了一个基督教贵族和他女儿的命。这个贵族奉出他的女儿做报答，但犹太人说出他的种族时，这个贵族收回了承诺。犹太人同意这样的婚姻会是不幸的。不到5年（1754年），莱辛在下棋时认识了摩西·门德尔松，这个人几乎就是他笔下“朋友”的化身。
早在1751年，伏尔泰或他的秘书就已委托莱辛把一些资料译成德文，那是这位脱离本国的哲学家想用来控告亚伯拉罕·希尔施的。这个秘书允许莱辛借去一部分伏尔泰写的《路易十四时代》（Le Siècle de Louis XIV）的手稿。那年稍晚，莱辛到维登堡，带着那些手稿。唯恐这份未修正的版本成为盗版，伏尔泰很有礼貌地写信请求莱辛把这些稿件送还。莱辛依言送还，只是埋怨那着急催促的口气。也许这影响到他此后对伏尔泰作品与性格的敌视。
1752年，莱辛获得维登堡大学的硕士学位。然后他回到柏林，投了很多思想积极而风格尖刻的文章给一些期刊，也许因此缘故，1753年他24岁时，即已赢得了大批读者支持出版他的六卷著作集，包括一部新剧本《萨拉·桑普桑小姐》（Miss Sara Sampson），这是日耳曼舞台剧史上的里程碑。到这时，日耳曼的剧场演过很多喜剧，但几乎没有本地生产的悲剧。莱辛催促他的剧作家友人从法国人转到英国人，并创作自己的悲剧。他称赞狄德罗保护了情感的喜剧和中产阶级的悲剧。然而，他写作《萨拉·桑普桑小姐》的灵感都是得自英国——得自乔治·利洛的《伦敦商人》（The London Merchant，1731）和理查森的《克拉丽莎》。
1755年，这个剧本在奥得河畔的法兰克福排演，甚受欢迎。它具备了戏剧的全部要素：一开始是诱惑，结局是自杀，连接它们的是成河般的泪水。恶徒梅雷丰（小白脸）是采花老手，反对一夫一妻制。他答应与萨拉结婚，与她私奔，和她同床，然后拖延婚姻。一个从前的情妇想重新赢得他的欢心，但失败了，却毒死了萨拉。萨拉的父亲准备原谅一切并接受梅雷丰为婿时，却发现女儿已死去。梅雷丰自杀，好像是为了展示莱辛的双关语，在戏剧里主角死于第五幕。
他以为现在可以靠写舞台剧谋生了。因为柏林没有剧场，他搬到莱比锡（1755年）。接着“七年战争”爆发，剧场关门，书业生意萧条，莱辛不名一文。他只好搬回柏林，写了许多文章给尼古拉的《有关新近文学界的信札》，把日耳曼的文学批评推向了新高峰。他在《19号书简》里说：“规则是艺术大师们梦寐以求的事。”1760年，奥俄联军侵入柏林，莱辛逃到布雷斯劳为某个将军做秘书。在那5年中，他常到酒馆喝酒，赌博，研究斯宾诺莎、基督教神父和温克尔曼，还写了《拉奥孔，或诗与画的界限》（Laokoon, oder berdie Grenzen der Malerei und Poesie）。1765年他返回柏林，1766年把他最著名的书送去付印。
《拉奥孔，或诗与画的界限》一书得自温克尔曼的《模仿希腊画与雕刻的思考》（Thoughts on the Imitation of Greek Works in Painting and Sculpture，1755年）的直接启发。他写了半部手稿时，收到了温克尔曼的《古代艺术史》。他暂停他的论著而写道：“温克尔曼先生的《古代艺术史》出现了。没有读过这我决不进一步冒险。”他把温克尔曼认为希腊艺术的特质是清澈的尊严与崇高的概念拿来作他的起点，他还接受了温克尔曼的主张，认为梵蒂冈画廊里所存的拉奥孔雕像保留了那些性质，现世的痛苦姑且不论。（拉奥孔是特洛伊的太阳神祭司，他怀疑木马里藏有希腊人，向它掷了一根长矛。女神雅典娜支持希腊人，她蓄意说服海神波塞冬从海里派出两条巨蟒，将这位祭司及他的两个儿子绞缠起来使他们窒息而死。）温克尔曼认为拉奥孔雕像属于菲狄亚斯的古典时代——现今被认为是公元前1世纪罗得岛雕刻家的作品。温克尔曼看过并研究过那些作品，他何以把宁静的崇高赋予祭司的歪曲特性实在是一个谜。莱辛接受这种描述，因为他没亲眼见到那些雕像。他同意雕刻师把痛苦的表现缓和了，他进一步研究这种艺术限制的理由，他提议从造型艺术的内在和本身的限制中寻求答案。
他引用了希腊诗人西摩尼季斯的名言“画是无言的诗，诗是能言善道的画”。他接着说，不过，两者必须固守在他们的天然限界之内：画与雕刻应描绘空间里的物象，而不该试图讲故事。诗应叙述时间中的事件，而不该试图描绘空间中的物象。详述细节的工作应留给造型艺术，一旦它出现在诗里，就像汤姆森的《四季》或哈勒的《阿尔卑斯山》，它就干扰了叙述而隐晦了事件。“反对这种错误的鉴赏力和抵制那些没有根据的意见，是下述诸考察的主要目的。”莱辛不久就忘了这个目标而在琐碎细论温克尔曼的艺术史中迷失了自己。在这方面他既无经验也无竞争对手，他把理想美提升为艺术的目标，对日耳曼绘画起到了去腐生新的作用。他把画与雕刻混为一谈，把原本主要属于雕刻的规范应用到这两个方面，因而鼓舞了安东·拉斐尔·门斯的冷峻形式。不过，他对日耳曼诗的影响倒是值得庆幸。他使日耳曼脱离了冗长的描述、学院式的教诲和烦人的琐碎，也启发其走向行动与感情。歌德很感激地体认拉奥孔的舒展作用。
他迁往汉堡以每年800泰勒的薪俸作为剧作家与剧评家时（1767年4月），他觉得更自在。他在那里写出了新剧本《邦海姆的米娜》（Minna von Barnhelm）。故事中的英雄德尔翰少校从战争中带着荣誉回归故里，与富有而可爱的米娜订婚。由于倒霉的命运和敌手的阴谋暗算，他变穷了。他认为自己已不适合作为一个巨大财产女继承人的丈夫而从婚约中撤退。他消失了。她追到了他，要求与他结婚，而他拒绝了。察觉了他的理由，她设计了一个骗局把自己变成一名不文，于是少校的男性尊严出现了。突然间两个信使进来，分别宣布米娜与德尔翰少校都恢复原来的富有。结局是皆大欢喜，连佣人都被催促结婚。对白是轻松愉快的，而人物都不可信，剧情荒唐——不过剧情差不多总是荒唐的。
国家剧院在汉堡开幕的同一天（1767年4月22日），莱辛开始印行他的新著《汉堡的戏剧创作》（Hamburgische Dramaturgie）的内容预告。此后两年，这些论文定期批评德意志创作的剧本，也批评哲学家的戏剧理论。他同意亚里士多德的看法，认为戏剧是诗的最高级品种，他也在持续的不一致中接受了亚里士多德在《诗学》里设下的规则：“我毫不犹豫地宣布……我认为它就像欧几里得的《几何原理》那样颠扑不破。”（欧氏已不再是颠扑不破了。）他恳求他的同胞放弃阿谀高乃依、拉辛和伏尔泰，而应该研究莎士比亚表现的戏剧艺术（莎氏忽视了亚里士多德的规则）。他以为法国戏剧太呆板了，不能达成亚里士多德在希腊戏剧中发现的发泄情绪的作用。他认为莎士比亚在《李尔王》、《奥赛罗》、《哈姆雷特》诸剧中，借行动的强度和语言的力与美把这种清洗的作用发挥得更加淋漓尽致。忘记了苔丝狄蒙娜的手帕，莱辛强调偶然性的需要：好的戏剧家应避免依赖巧合事件与细节，须塑造每个人物而使事件不能避免地随着相关人物的性格而发展。狂飙时期的戏剧家同意以莎士比亚为楷模，而很乐意地把日耳曼戏剧从法国戏剧的影响下解放出来。腓特烈的胜利与法国战败的民族主义精神，响应莱辛的呼吁，莎士比亚也因而支配了日耳曼舞台将近一个世纪之久。
汉堡的实验崩溃了，因为演员之间互相争吵，只有痛恨莱辛的批评这件事能使他们携起手来。腓特烈·施罗德抱怨说：“莱辛无法全神贯注看完一个全场演出。他会走开再回来，和熟人讲话，或陷入沉思。他会从激起他偶发兴致的特性中勾画出属于他自己的揣测而不符合现实的图像来。”这个察觉者的判断把莱辛任性的一生与心灵描述得恰如其分。
我们可以由他的上半生观察他吗？他有中等的身高，傲慢地挺立着，因规律的运动而身体强健柔软。清秀的面貌，暗蓝的眼睛，淡褐色的头发至死未变。他对朋友温和，对敌人火热。他从没有像争论时那样感到快乐，他还用尖刻的笔锋对待受伤害的人。他写道：“……让批评家先找到他的争吵对象。于是他会渐渐地找到话题，其余的只须顺其发展。我坦白承认我基本上是选法国作家为目标，特别是伏尔泰。”——这是够勇敢的了。他是杰出的健谈者，对答如流，只是有点鲁莽。他对每件事都有许多看法，这些看法多而有力，使他无法有秩序地、一致地、以充分的效果表达出来。他陶醉于追求真理更甚于危险地误认真理。以下是他最著名的见解：
并非一个人已获得——或自信已获得——真理，而是他为了达到真理付出的真诚的努力，造就了人的价值。因为不是通过真理的获得，而是通过对真理的探求，使人发挥了他内在永远增长的完美的力量。占有使人呆滞、懒散和傲慢。如果上帝的右手握住真理，左手握的只是永远奔向真理的冲劲，然后对我说：“由你选！”尽管我有永远犯错的可能，我还会很谦逊地向他的左手鞠躬，说：“天父，给我吧！纯粹的真理惟你能当。”
汉堡惨败之后留下了两份珍贵的友谊。一方面是与埃莉泽·赖马鲁斯，她是汉堡学院东方语言教授赫尔曼·赖马鲁斯的女儿。她使她家成为该市最有学养的人士的社交中心。莱辛加入了她的生活圈，而门德尔松和雅各布是到城里来时才参加，我们要看看这个联系在莱辛的生平里扮演的生动部分。他与伊娃·柯尼希的关系更为亲密。她是丝业商人的妻子，有4个孩子，莱辛告诉我们说：“她聪明而活泼，有着女人的灵敏触觉与优雅”，而且“还有年轻女人的青春气息与魅力”。她也聚集一些有教养的朋友组成俱乐部，而莱辛在那里是每有活动就带头的人。1769年她丈夫起程到威尼斯时，他对莱辛说：“我把我的家庭委托给你了。”这绝非有先见之明的安排，因为这个戏剧家除了天才之外别无资产，还负了1000泰勒的债。那年10月，他接到了不伦瑞克的卡尔·威廉·斐迪南亲王的邀请，要他到沃尔芬比特尔负责公爵的图书馆。这个城市由于公爵在1753年把住处搬到7英里外的不伦瑞克而减少了将近6000人，不过，卡萨诺瓦认为那里收藏的图书和手稿是“全世界第三大图书馆”。莱辛每年可支薪水600泰勒，有两个助手和一个仆人，还可以在公爵的旧府第自由起居。1770年5月，他在他的新家安定下来。
他不是成功的图书馆人才，但他在手稿堆里发现了图尔斯的《白隆加》（Berengar of Tours）这份有名而失传的论文而颇得雇主的欢心，这篇论文怀疑神学中的变体说。在这种安定而少活动的生活中，他失去了汉堡与柏林的论战与刺激。由于在光线不足之下专注劣稿，他的视力衰退了，也有了头痛的毛病，他的身体开始变坏。他写了另一本剧本《艾米莉亚·加洛蒂》（Emilia Galotti）来安慰自己，表现他对贵族的特权和道德的愤慨。艾米莉亚是一个热情的共和论者的女儿，他们的国君瓜斯塔拉亲王欲对她染指，于是谋害了她的未婚夫，把她绑架到王宫里。他父亲发现了她，在她的坚决要求下把她刺死，然后他自己到亲王宫里自首，后被处死。亲王的生活腐败如故，只是受到了瞬间的骚扰。热情与雄辩弥补了此剧的结局。它成为受日耳曼舞台欢迎的一部悲剧，歌德把其首演当作日耳曼文学的苏醒。有些批评家把莱辛捧为日耳曼的莎士比亚。
1775年4月，莱辛到意大利担任不伦瑞克的利奥波德亲王的向导。8个月之中，他畅游了米兰、威尼斯、博洛尼亚、摩德纳、帕尔马、皮亚琴察、帕维亚、都灵、科西嘉和罗马。他在罗马谒见了教皇庇护六世，可能也看到了那些相见恨晚的拉奥孔雕刻。1776年2月，他又回到沃尔芬比特尔。他想辞职，但是因为薪俸增加了200泰勒，也因为当了曼海姆剧场的顾问而每年收受100金路易，他还是被说服留下来。这时，他已47岁，向寡居的伊娃·柯尼希求婚，她把她的孩子们一起带来。来了之后，他们于1776年10月8日结婚。他们体验了一年平静幸福的生活。1777年圣诞节前夕，她生了一个孩子，但第二天就夭折了。16天后这位母亲相继死去，使莱辛的生活乐趣全失。
争论持续着他的生命。1768年3月1日，赫尔曼·赖马鲁斯去世，留给他太太一大堆他生前不敢付印的手稿《上帝的理性崇拜者的辩白》。莱辛看过这部巨著的某些部分。他要求赖马鲁斯太太让他印行其中的一部分，她同意了。因为他是图书馆员，他有权出版收藏中的任何手稿。他把这部《辩白》放进图书馆里，于1774年印行其中的部分，名为《自然神论者的宽容》（The Toleration of Deists），无名氏著。这没有造成骚动，但是超自然论的专家们被赖马鲁斯手稿的第二部分震动，莱辛1777年以《无名氏论文增补，关于天启》为名，把它印了出来。它论辩说，在这个多种族与信仰的世界上，任何只对单独个人的启示，不可能获得普遍的接受。在历经1700年之后，只有少数的人类听说过犹太教—基督教的《圣经》，因此《圣经》实在不能被视为上帝对人类的启示。最后的一章，《耶稣与使徒的目标》（The Aims of Jesus and His Disciples，1778年），不把耶稣当作上帝之子，而仅视其为一个热情的神秘主义者，他带有一些与犹太人相同的看法，认为就那时所知的这个世界行将终结，而接着就是上帝的国度在大地上设立。使徒们（赖马鲁斯说）是这样了解他的，因为他们希望被任命为这个将来的国度的君主。这个梦随着耶稣失望地在十字架上呼喊——“天父啊，天父！你为什么舍弃我？”——而崩溃时，使徒们（赖马鲁斯设想的）杜撰了他复活的寓言来掩饰他的失败，把他描绘成对现世能赏能罚的裁判者。
受到震惊的神学家们在日耳曼的报纸上发表了30多篇文章，攻击这些《沃尔芬比特尔断简》。汉堡首席牧师约翰·梅尔希欧·格策指责莱辛暗地里与那位“无名氏作家”沆瀣一气，他催促教会与国家处罚这个伪君子。温和的敌对者谴责莱辛，认为此手稿如真要出版，则应该用拉丁文印行于少数人之间，而不可用清晰的德文印行。莱辛写了11本小册子予以答辩（1778年），其中表现的轻快的讽刺与极高的机智，足可与帕斯卡的《省区书简》媲美。海涅说：“任何人的脑袋碰到他都难保安稳无事。”“他敲掉许多脑袋，只出于任性，他还很淘气地把它提高了给大众看看里面是空的。”莱辛提醒攻击他的人，自由判断与自由讨论是启蒙运动计划中不可缺少的要素。再者，人们有权得到可以获得的知识。否则，一个罗马教皇要比100个新教的先知好得多了。毕竟（他辩论说），基督教的价值会继续留存，即使《圣经》只是人间的文献，而它的奇迹仅是虔敬的寓言或自然事件——结果，公爵政府没收了《沃尔芬比特尔断简》和赖马鲁斯的手稿，还命令莱辛没有得到不伦瑞克那边的检查通过不得出版任何东西。
在圣坛方面他沉默了，因而转向舞台，他写出了最好的剧本。妻子的生病和去世花了许多钱，所以他又负债累累，他向汉堡一个犹太人借了300泰勒，使他有时间完成《智者纳旦》（Nathan der Weise）。他把剧情的发生地点放在耶路撒冷，时间是第四次十字军东征。纳旦是虔诚的犹太商人，他太太和7个孩子都被战争期间风纪败坏的基督徒杀害。3天后一个修道士带给他一个基督徒婴孩，孩子的母亲刚去世，而这位母亲不久前与战斗中阵亡的父亲曾好几次解救纳旦于危难中。纳旦将她取名为蕾沙（Recha），像对自己的女儿一般把她养大，而只教她那些犹太人、基督徒和穆斯林都能同意的宗教学说。
18年后，纳旦外出做生意时，他的房子被火烧毁。蕾沙被一个年轻的圣殿骑士（Knight Templar）救出来，他没有说明身份就消失不见了：蕾沙以为他是奇迹的天使。纳旦回来后寻找那位救助的青年，因为自己是犹太人而被他打伤了，不过纳旦仍然请他去接受蕾沙的致谢。他去了，爱上了她，她也爱他。但他获悉她为基督徒所生而没有被教养为基督徒时，他怀疑自己是否需受骑士誓词的约束，他把这件事报告给耶路撒冷的基督教大主教。他对大主教叙述时没有指明具体的人。大主教猜想他们是纳旦与蕾沙，发誓要把纳旦处死。他派一个修道士侦察这个犹太人。凑巧那正是18年前把蕾沙带去给纳旦的那个修道士。经过这几年，他已看出了这个商人的仁慈智慧。他警示纳旦，同时哀痛那使人嗜血的宗教仇恨。
那时，耶路撒冷的统治者沙拉丁（Saladin）正逢财政窘困。他派人去请纳旦，希望能安排借款事宜。纳旦来了，他察觉沙拉丁的需要，没等他开口就提供了贷款。这位伊斯兰教君主知道纳旦以智慧出名，问他说三种宗教里面他认为哪个最好。纳旦把薄伽丘认为是亚历山大城的犹太人麦基洗德（Melchizedek）所作的故事，巧妙地改变后，拿出来作答：有一枚珍贵的戒指代代相传，并用来确定一份富有家产的合法承继人。但是到了其中某一代，父亲因同样热心地爱着他的3个儿子，于是做了3枚类似的戒指，私下给每人一枚。他死后，儿子们争论哪枚戒指才是真的。他们把这件事弄到法庭上去了——但是一样无法决定。这个慈爱的父亲就是上帝。那3枚戒指则是犹太教、基督教和伊斯兰教。历史迄今还没有确定哪种信条是上帝真正的律法。接着，纳旦给故事一个新的转折：那枚原来的戒指本来是要使戴着它的人有德行，但是因为那3个儿子中没有哪一个比其他两个更有德行，很可能原来的那一枚已经丢失了；每一枚戒指、每一种信仰都是真的，只要它使戴着它的人有德行。沙拉丁对纳旦的答复大感钦慕，他站起来拥抱他。这次哲学会谈过后不久，一份阿拉伯语的手迹翻开了，里面说那个圣殿骑士与蕾沙是同一个父亲所生的。他们惋惜不能结婚，但很高兴他们能以兄妹之情相爱，他们受到犹太人纳旦和穆斯林沙拉丁的祝福。
纳旦这个人物是暗指摩西·门德尔松的吗？两者之间确有相似之处。尽管有许多不同的地方，莱辛还是可能在他朋友身上发现一些特点使他将那个耶路撒冷的商人理想化。也许，莱辛因热衷于传播宽容之道，比起基督徒来，他用了更大的同情心来描绘这个犹太人和那个穆斯林。那个圣殿骑士初遇纳旦时盲信而粗暴，而大主教（是否莱辛想起了格策？）实在对那些治理那时的特里尔、美因茨和科隆的仁慈而颖悟的主教很不公平。1779年这部剧本出版时，德意志的基督教界斥责它不公平。莱辛的一些朋友也加入批评。1783年《智者纳旦》才搬上舞台，到演出第三天的晚上剧场里就已空空无人了。1801年，席勒和歌德的改订本在魏玛大受欢迎，而且此后一个世纪，这出戏在日耳曼舞台一直受人喜爱。
在去世的前一年，莱辛印行了体现他研究心得的最后著作。他用宗教用语来表白，似乎为了缓和抵制及在新旧观念之间提供桥梁。从某些方面来看，《人类的教育》（Der Erziehung des Menschengeschlects，1780年）肯定了旧观念，然后我们察觉他的辩白是在吁求启蒙。全部历史可看作对人类的天启、对人类的渐进教育。每种伟大的宗教，都是一步一步的启示过程中的一个阶段。它并不是像一些法国人认为的诡计骗局，而由自私自利的教士加诸轻信的平民身上；它是一种现世论，意图教养人性、教诲德行、庄正和统整社会。在前一个阶段里（《旧约》），宗教以许诺长生中的现世财物来使人有德。在另一个阶段里（《新约》），它许诺死后的报酬而试图克服使人灰心的德行与世俗的成就之间的裂缝。在这两个阶段里，它的愿望都调整到那时的人的有限的理解范围内。如果围绕在基本信念之外，神学家还发展出来类似原罪和三位一体的难以了解的教条，这些学说也是真理的符号和教育的工具。上帝可以被想成带有许多层面和许多意义的力量。原罪的含义是，我们生来带有抵制道德和社会律法的倾向。不过，超自然的基督教只是人心演进过程中的一个阶段。当人类学会了思考，当人们足够强壮和明智到能因事情是对的而合理地择善而为，不是为了物质的或上天的报酬，那时一个更高的阶段就来临了。一些人已达到那个阶段，但整个人类还没有，不过，“这个阶段会来临的！一定会来临的……那就是一个新的、永恒的福音的时代！”好比个人在成长时重演了种族的知性与道德的发展，种族也慢慢地经历最优秀的个人的知性和道德的发展。用毕达哥拉斯的话来说，我们每个人再生又再生，直到他的教育调整到理性的境界。
莱辛对宗教的最终看法是怎样的呢？他认为它对道德有重大助益，但恨它是一个独断的教条体系，要求人在罪、惩罚和社会的毁损上来接受它。他以为上帝是真实世界的内在精神，导致发展，自身也进步。他认为基督是人的最高理想，但只在隐喻上是上帝的肉身。他期待所有基督教神学会消失，只有能忍的仁慈和博爱的最高伦理留存的时代。在写给门德尔松的一封信的草稿里，他宣称他赞同斯宾诺莎的看法，认为身体和心灵是同一个真实的内外两面，是与上帝同一的实体的两种属性。“正统的神性概念，”他告诉雅各比说，“对我是再不能成立的了，我受不了它们。一即全体（Hen kai pan）！此外我一无所知。”1780年雅各比到沃尔芬比特尔拜访他，要求他帮忙排斥斯宾诺莎，却被莱辛的答复震惊了：“除了斯宾诺莎别无哲学……如果要我师法某人，我不晓得还有其他的名字。”
莱辛的异端和他在争论时的蛮横，使他在晚年时陷于孤独。他有朋友在不伦瑞克，他偶尔去找他们闲聊和下棋。他太太与前夫所生的孩子们和他住在沃尔芬比特尔。他把她留下来的微薄遗产全部给了他们。但是，他的敌对者在德意志各地骂他是可怕的无神论者。他公然蔑视他们，还敢与付他薪俸的人对立。那时的不伦瑞克大公卡尔·威廉·斐迪南将一个使其不快的犹太青年下狱时，莱辛到狱中探望这个青年，后来还带他回家让他恢复健康。
他自己的健康却一去不回了。他的视力模糊得几乎不能看书。他患了气喘病、肺脏衰弱和动脉硬化。1781年2月3日到不伦瑞克访问时，他的严重气喘和吐血发作。他告诉他的朋友们：“你们看到我就要死去时，请叫公证人来，我要在他面前宣布我死时不皈依任何宗教。”2月15日，他躺在床上，几个朋友聚在隔壁房间里。突然他的房门敞开，莱辛出现了，弯着身，很虚弱，拿起便帽打着招呼，然后，他扑倒在地板上，中风般地抽动。一家神学刊物宣布他的死讯时说：撒旦带着他到地狱去了，他像是出卖灵魂的另一个浮士德。他留下的钱太少，以致公爵还得为他支付安葬费。
他是德国最伟大的文学时代的先驱。在他死去的那一年，康德出版了划时代的《纯粹理性批判》（Critique of Pure Reason），席勒出版了他的第一部剧本。歌德尊莱辛为伟大的解放者，是德国启蒙运动之父。歌德对莱辛的阴魂说：“生时，我们尊你为诸神之一；死后，你的精神统治所有的灵魂。”
