狄德罗曾向索菲承诺《达朗贝尔之梦》中绝对不牵连到宗教。事实上，这个三部曲是表达一个十分轻视神祇的哲学思想。在公开的场合中，他摆出一个信奉自然神的姿态，认为上帝只是一切宇宙现象的推动者，而且否认所谓的天佑及神创万物的说法。在理论上，他是一个不可知论者，他指责对感官和科学范围之外不可知的事物的知识和兴趣。有时，他含糊其辞地提到所谓的宇宙知觉，他认为这个宇宙知觉在漫长无尽的时间中踉跄而行，做着各种实验，时而产生各种无效的变种，或幸运地产生一种新品种，可是他几乎从没有谈论到神接受祈祷的这一类问题。在另外一种情况下，他也可能变成一个强烈的敌对者。他曾提到那些厌恶世人的人，为了向生命报复，传播着上帝的想法。这种思想一旦普遍传开，“人类马上就会堕入争吵、怀恨之中，互割喉头；而这种事情是从有那个可憎之名以来就一直存在着”。狄德罗在狂喜之余，又谨慎地说：“如果我能永远消灭所谓上帝的观念，我愿意牺牲我自己的生命。”然而，这位头脑昏乱的天才又感觉到宇宙令人惊叹的秩序及其宏伟，他在写给索菲小姐的一封信中说道：“无神论是近于一种迷信，和其他迷信同样的幼稚。”又说：“我因卷入魔鬼似的哲学而疯狂起来，我的理智不得不予赞同，而我的感情又不得不予反驳。”他晚年承认，要从无机物导致有机物、从感觉导致思想是一件困难的事。
在与基督教的对抗中，他从未变得温和。在一封私人的函件中，有一段情绪激动的话，足以说明他对基督教的控诉：
我心里认为基督教的教义最为荒唐、最为残酷、最令人难以理解、最抽象、最纠缠不清，结果也最容易分化成各种教派和异端。而且，由于教会的组织，对异教徒的迫害及它的纪律，基督教对公众的安宁最为有害，对王权也最危险。它的仪式最呆板、最阴沉、最不开化、最令人沮丧，它的道德观念最幼稚、最不友善……基督教在所有的宗教中，最令人难以忍受。
在《怀疑者的漫步》（1747年）中，他承认在教堂中做礼拜对性格的训练和道德观念的形成很有贡献。晚年，他又认为基督教在抑制了微小的罪行时，却已煽动起更大的罪行。他说：“迟早，这个阻止人们偷窃1先令的观念，会造成百万人的被屠杀。真是好报酬！”然而，“我们的宗教信仰对我们的道德观念没什么影响”，人类畏惧眼前的法律甚于遥远的地狱和看不见的上帝。即使一个牧师“除了对事情几乎亳不关心时，他也几乎不会信赖对上帝的祷告”。1783年，狄德罗预言，人对上帝的信仰和对国王的臣服将会在几年之内结束。1792年，他的预言在法国似乎获得了证实，然而狄德罗也预言了“相信有上帝存在的观念将会永久留存下来”。
就像大多数对天主教教义失去信心者一样，认为基督教仪式沉闷、令人沮丧的狄德罗，对天主教仪式的美和庄严仍然非常敏感。在《1765年的沙龙》中，他袒护天主教仪式以反抗新教徒的批评：
那些荒谬的新教徒，不明白天主教外面的仪式对人的影响。他们从未看过我们在耶稣受难节时对十字架的崇拜，也未看过圣餐节游行群众的热情，我有时也会为这种热烈的场面着迷。每当我看到那成长排、穿着祭袍的牧师，那穿着白麻布僧衣的年轻侍僧……在圣体前撒布着鲜花，那默默地跟着牧师们前进的群众，如此多的人匍匐在地上；每当我听到庄严、哀伤的圣歌由牧师们唱着，而由无数的男人、女人、少女、儿童诚心地回唱着；我禁不住在内心深处受到感动，禁不住要热泪盈眶。
但抹干眼泪后，他又开始了他的攻击。在《哲学家与马夏尔夫人的谈话》中，他假想了一个名叫克鲁迪里（Crudeli，“冷酷”之意）的怀疑论者和一位贵族妇人的谈话。这位贵妇认为“凡是不信奉上帝的人，都是应该被送上绞架的恶棍”。她很惊讶地发现了这位不信神的克鲁迪里先生不仅是一个好色纵欲之徒，而且是一个贼。“我想，如果我对死后无所畏惧或无所希望的话，我就会容许自己在尘世享受许许多多的小乐趣。”克鲁迪里问道：“那些东西是什么呢？”“这些事，我只能告诉我的神父……但是，一个不信神的人，除了他疯了外，有什么动机会使他做一个好人呢？”她在辩论中退却了一下，然后建立起一道新的防线：“我们必须要有一些东西来吓跑那些能逃掉法律制裁的罪恶。”此外，“如果你摧毁宗教，你将用什么东西来取代它的位置？”克鲁迪里回答说：“假使我没有用以取代它的东西，我总是少了一个可怕的偏见。”——
马夏尔夫人：如果你认为错误的每件事都是正确的话，那么你就会受到诅咒。受到诅咒是很恐怖的，你将永久陷在火烧的炼狱中。
克鲁迪里：哲学家拉封丹认为我们将会如鱼得水般地舒适。
马夏尔夫人：是的，是的，但是你的拉封丹到最后变得很严肃，我希望你以后会和他一样。
克鲁迪里：我的脑袋软化后，我无能作答。
狄德罗这位最反对宗教的哲学家，认为修道院和女修道院在浪费人类的种子和精力，因而对其予以严厉的批评。他最愤怒的批评之一，是指责那些将不愿意的女儿逼迫去做修女的父母。而他在写作技巧方面最成功的一篇作品，就是对这种修女生活的想象作品。《修女》这于1760年完成，那是狄德罗和朋友德国语言学家格里姆，以一种开玩笑的方式想要把那时正在卡昂的克洛思梅侯爵骗回巴黎时产生的结果。因为那时，狄德罗注意到一个宣称为父母所迫而不得不起誓当修女的女人，向巴黎议会请愿解除她的束缚这件事。他的朋友，仁慈的克洛思梅侯爵，为了她写了一封信给议会，可是没有收到效果。这位修女的结局如何，没有人知道，但狄德罗重新编造她的历史，他描写得很逼真。狄德罗假想这位修女已经逃离了修女院，他似乎用她的笔调，一连写了好几封信，寄给这位侯爵。信中描述逃离的经验及向侯爵求援以展开新生活，侯爵回了信，狄德罗又假借她的名字回信。他们之间的通信持续了4个月，一共写了150页。
狄德罗描述女主角苏珊受到苛刻的女修道院长的迫害，她被监禁、剥光衣服、挨饿、痛苦。她向一位牧师诉苦，这位牧师使她转移到另外一间修女院。然而在那里，女修道院长是一个同性恋者，用爱控制她，向她挑逗。狄德罗或许夸大了女修道院长的残酷和修女的悲哀，但他在故事中把所有的牧师描写成友善而仁慈。同时，他在描写女同性恋这一主题中，有着他作品中罕见的细腻手法。克洛思梅侯爵深受感动，回到巴黎。当然这个骗局就揭穿了，他原谅了狄德罗。或许受到英国作家理查逊的作品《克拉丽莎》的影响，狄德罗这种奇异的技巧使人们对心理学展开惊人的研究。从来没有像狄德罗这类的怀疑论者能够如此生动地描述一个被迫侍奉上帝的圣徒的心情。格里姆说，狄德罗在写作这些信件时，一位访客发现这位作者“沉浸在悲伤和眼泪中”。狄德罗承认为他自己创作的故事哭泣，因为他和卢梭同样爱流泪。这篇书信体的小说描写的逼真、富于感情及形式的特殊，使他颇为得意。他仔细地修订了这篇小说，而且遗留到他死后才出版。这于1796年出版，正好赶上法国大革命。1865年，在塞纳裁判所的命令下，这在公众前被销毁。
与《修女》同时出版又同时被销毁的《宿命论者雅克和他的主人》，在笔调上给予读者和作者的亲近感，是狄德罗自认为他最伟大的作品。或许的确如此，但它也是最荒唐的作品。由于他那时着迷于作家斯特恩在《项狄传》中写作的方式（1760—1767年），他采取了斯特恩的技巧，在故事中偶尔很古怪地插入他对人物和布局的描述，中断了故事而对读者直接说明。他直接抄袭了斯特恩在故事开始和结尾时使用的技巧，而且偶尔插入猥亵的字句以震惊读者这一手法方面，狄德罗更胜一筹。故事中的两位主角更反映出西班牙作家塞万提斯比较主仆之间气质和哲学的差异这一技巧。主人反对，雅克则接受了宿命论。他说：“这里发生的一切，在天上都已经写好了。”他“相信人走他应走的路，向着荣耀或向着可耻，就像一个球，必须沿着他滚落的山坡”一直滚下去一样。“他知之甚熟的（从前）船长把这些斯宾诺莎的想法充满了雅克的脑袋”——好一个船长呀！
在故事的中间，狄德罗停下来以他的活力和技巧，说了一个波梅芮女侯爵的故事。她是阿奇斯侯爵的情妇。由于她怀疑侯爵厌倦了她，她假意暗示他们的关系已经变得厌烦，以探求侯爵的心意。侯爵承认他愿意恢复两人之间纯粹的友谊时，她便非常震怒。于是她设计了一个独特的报复方法。她找了一个美丽的娼妓，出钱为她赎身，教她文法、礼貌和感人的风采，把她当作一位出身高贵的仕女介绍给侯爵，训练她去唤起侯爵的幽默感而拒绝他的进犯，教导她引诱男人求婚的艺术。在结婚几个月后，女侯爵向侯爵透露了他的伴侣的过去。女侯爵的报复却因为事情的变化而没有成功。这个被赎身出来的罪人爱上了侯爵，在羞耻和眼泪中，她向他坦承了她的欺骗，而且告诉侯爵，她愿意离开他。而在同时，她一直是个忠实而热爱丈夫的好妻子，使侯爵觉得他的婚姻生活比以前的男女私通更为幸福。他原谅了她，但拒绝让她离去，他们因此勇敢而满足地生活下去。这位女侯爵却尝到了刻骨铭心的痛苦。
这段插曲无疑是这部作品中最出色的一部分，它的结构严谨，微妙地接触到心理写实的问题，及凝聚的感情的静静流露，但这些就整篇小说而言，尚还欠缺。德国文学家席勒认为它是文学作品中的精华，1785年将之翻译成德文。
