对这部《百科全书》，天主教的批评家布吕内特里说：“是当时一件大事，任何在前的东西均用以探究随后而来的万事万物的起源这一目标，因此成为18世纪任何思想史的中心。”狄德罗说：“尝试一部《百科全书》只是属于一个哲学世纪的事。”培根、笛卡儿、霍布斯、洛克、伯克利、斯宾诺莎、贝尔、莱布尼茨在哲学方面的著作；哥白尼、维塞利亚斯、克卜勒、伽利略、笛卡儿、惠更斯、牛顿在科学上取得的进展；航海家、传教士与旅行者的地球探险及学者与史学家对过去的重新发现；这一切日渐堆积的知识与理念，均有待整理以供大众取用。
钱伯斯的《百科全书》或《世界艺术与科学字典》（1728年），起初似乎符合这一需要。1743年，巴黎的一位出版家安德烈·布雷东曾提议加以修改、补充并翻译成法文，使之适合法国的需要。这一计划增扩到以10卷为目标。为筹措开销，布雷东还约请其他三位出版家布里松、大卫与杜兰入伙，共同承担这一事业。他们另请马尔斯主教当编纂者，同时取得以王室特权印行的执照，还发表（1745年）未确定内容说明。12月，他们或马尔斯邀请狄德罗与达朗贝尔帮助。1747年，马尔斯退出；10月16日，这几位出版家指定狄德罗为总编辑，月薪144利维尔，他们要求达朗贝尔负责有关数学的文章。
随着这一工作的进行，狄德罗越来越不满意钱伯斯的著作。他的不满，我们可从他给解剖学列下56栏以取代钱伯斯原来的一栏，给农业列14栏以取代钱伯斯原来的36行文字中看出来。最后，他建议抛开钱伯斯的书，而另准备一部全新的百科全书（马尔斯可能已有此建议）。那几位出版家予以同意，狄德罗（尚未成为《盲者书》的异教作者）说服诚挚正统的阿盖索大臣将国王特许状扩延到这一扩延的事业（1748年4月）。
但这如何获得经济援助？布雷东估计所费约200万利维尔。实际上费用少一些——约114万利维尔。即使如此，能否取得足够的订户以确保全书的付印，仍有许多疑问。狄德罗在万塞纳入狱、工作受阻之际，已将第一卷的许多文章委托他人执笔，其中有些已经取得。获释后，他把全部时间用来编辑。1750年11月，出版家散发了8000份狄德罗所写的内容说明书。（1950年，法国政府重印这一说明书，作为全国性的纪念。）该说明书宣称，一群知名的文学家、专家、学者打算将现有的艺术与科学各方面的知识搜编成有秩序的整体，并按字母排列，附以对照，利于学者和学生方便使用。“百科全书（encyclopédie）这个词，”内容说明书说道，“表示各门学科的相互关系。”字面上其意为指示或搜集在某一圈子里的学问。“知识不但已浩瀚成长，”狄德罗说，“而且其传播的需要也很迫切。这些知识如不由大家分享，则告无用。”这一切知识，依据这份说明书的说法，将缩成8卷文本及2卷刻图。全套订购价280利维尔，可分9期交付。全书将在两年内完成。我们事后观之，这份说明书首次声明了科学的统治已开始，一种新信仰也已显露以拯救人类。
对这一说明书的反应，尤其是来自中上阶层的反应，令人鼓舞。若弗兰夫人死后，大家才知道她与丈夫捐助了超过50万利维尔作为《百科全书》的编纂费用。以法国的这部著作及英国塞缪尔·约翰逊的《字典》，欧洲著作正式脱离贵族的附属地位而独立，转向更为广大的群众，而且声称欲为群众的眼睛与呼声。《百科全书》为知识的普及实验中最有名的一种。
第一卷于1751年6月28日问世。全书为对开本、双栏，一共914页。由科尚（Charles Cochin）刻制的卷首插画为18世纪的典型。书名颇为引人注目：《百科全书，或科学、艺术与各项手艺大字典》，附注：为有知识的人民社会参用，由狄德罗先生编辑、出版……数学部分由达朗贝尔主编……经国王许可、特准。这册书深谋远虑地献给“阿尔让松伯爵，财政兼国防大臣”。它并不是我们今日所谓的《百科全书》：并未打算包含传记或历史在内；但奇怪得很，有些传记列在该名人物的出生地一项下。另一方面，该书部分算是字典，它为许多名词定义，列举同义字，并说明文法规则。
第一卷最值得纪念的部分是《绪论》。达朗贝尔受命写这篇文章，因为他以科学家领袖与法国散文大师而闻名。他虽享有殊荣，但仍然生活在贫穷坚忍中。他是一位不可知论者，但他并未加入任何公开批评教会的行列。在《绪论》中，他设法解除教会的反对：
如果一个人单凭理性启蒙，人性便是刺不透的一种神秘。我们能说出我们现在与未来存在的同样东西，说出我们有所亏欠的上帝的本质，及他要求我们的崇拜的种类。因此，再没有任何事情比在这些歧异的科学中间指示我们的神启蒙宗教更为重要。
他为这些谦卑的态度而向伏尔泰道歉：“像这些词句是公证的体裁，只作为达到我们想要建立的真理的手段……时间将教导我们识别我们所做的和我们所说的东西。”
《绪论》遵照培根的设想，将一切知识依据有关的心理官能予以分类。因此，历史划归在“记忆”之下，科学在“哲学”之下，神学在“理性”之下，文学与艺术则在“想象”之下。狄德罗与达朗贝尔对这一擘划，颇为得意。他们根据这一分类制出一张知识图表，像一张折叠的附录附在《绪论》后。这张图表在当时曾经激起大大的赞美，仅次于培根的影响。《百科全书》最强大的影响来自洛克。“我们一切的思想观念均得自感觉。”《绪论》说道。在这8卷的历程中，这些编辑希望从这一陈词演绎出一套整体的哲学：将上帝还原为原始动力的自然宗教，使心灵成为身体的一种功能的自然心理学及依据人对人而非人对上帝的责任对美德予以定义的自然伦理学。这一计划小心地隐含在《绪论》中。
达朗贝尔根据这些第一原则进而审查科学与哲学的历史。他推崇古代，贬抑中世纪，而为文艺复兴欢呼雀跃：
如果我们不能认清我们得力于意大利之多，我们便有失公正。我们从她那里接受各门科学，后者今日才在欧洲产生如此丰硕的果实。尤其重要的，我们的艺术与品位全都得力于她。她供给我们如此众多无与伦比的范例。
现代思想的众英雄为得桂冠荣誉而纷至沓来：
在这些显赫的人物之上应该冠以不朽的英国贵族大臣培根。他如此受尊敬的著作值得我们研究，更甚于值得我们赞美。如果我们考虑这位伟人健全而恢宏的见解、他对多个领域的敏锐观察、他的体裁的勇锐——处处均以最严密的准确性结合了最微妙的意象——我们便会禁不住把他认为是最伟大、最广泛、最能言善辩的哲学家。
达朗贝尔进而指出，具有绝高天赋、如此饶富数学才能的笛卡儿，是如何在哲学上受到宗教迫害的阻碍：
笛卡儿至少敢向警觉的心灵表露，该如何摆脱经院主义、意见、权威——简而言之，摆脱偏见与野蛮——的桎梏。借着我们今日在采收其果实的这一反叛，他也许比有名的后继者对哲学提供了更为艰难的服务。我们可以把他认为一群死党的首领，他有勇气领导这一反叛以对抗专制、独断的权力，又凭着他那股激发人心的坚定态度，他树立了比他所能亲眼看见建立起来的任何基础更为公正、仁慈的政府的基础。假若他以思想完成每件事的解释，则他至少以怀疑一切开端；我们必须用来跟他对抗的武器，也正是他自己的武器，这是因为我们也使用这些武器转而对抗他。
讨论牛顿、洛克与莱布尼茨后，达朗贝尔以信仰知识的生长、散播将带来有益的影响这一态度下结论说：“我们这一世纪相信自己注定要改变每一种类的法则。”那股希望温暖了达朗贝尔，使他的《绪论》成为18世纪法国散文的杰作之一。布丰与孟德斯鸠也同声称赞《绪论》，雷纳尔称之为“我们语言中拥有的最富有哲学意味、最有逻辑、最灿烂、确切、紧凑、写得最好的文章”。
第一卷没有明显地反宗教。论基督教教义与仪式的文章，几乎都还正派，其中有些地方虽然指出困难所在，但均以严肃地遵从教会结尾。里面虽然不时出现异教的旁白及偶尔的攻击迷信与狂热，但这些都隐藏在像塞西亚的羔羊或老鹰这些显然无辜的论题中。由此，以《塞西亚的羔羊》为首的文章即扩张为关于证据的专文，这些证据使人们对奇迹的信仰处于不快之中。《老鹰》一文在讨论大众的轻信后，进而以清澈的反讽结论道：“以仅只相信真实、神圣与高超的东西，及仅只模仿美德的行动为宗教的人是快乐的。这一宗教是我们所有，哲学家在这种宗教中只须遵循理性而抵达我们祭坛之下。”神话与传奇的泡泡随处被狡猾地加以刺穿，而理性主义的人文主义精神也时时涌现。
尽管如此，耶稣会还是很友善地接受这一卷书。《特里武杂志》的饱学编辑贝尔捷很有礼貌地反对《绪论》强调异端哲学家。他指出不确与抄袭之处，要求严予审查未来各书。但他推崇《百科全书》为“非常高尚、非常有内容的事业，当完成之日，其编辑大可如贺拉斯宣称的而为永垂不朽的纪念碑的树立者”。他又说：“没人能轻易认识这部《百科全书》的优秀部分。我们将在未来的摘录中满意地予以审阅。”
另一位教士并不如此慈悲。米尔普瓦的前任主教博耶向国王抱怨道，作者欺骗了那些审查官员。路易于是派他到马勒泽布这位新任出版审长那里。后者答应更仔细审查未来各卷全书，但在他担任各种政府职位期间，他运用自己所有的影响力来保护这群哲学家。这位由于拜读贝尔著作而成为一位怀疑论者、同时写过《出版自由》一书的马勒泽布，他从1750年至1763年——伏尔泰、狄德罗、爱尔维修与卢梭生命史上最危急之时——担任出版审查长，对于这群离经叛道的哲学家而言，诚属幸运。“在每位市民都能靠印刷而向全国演说的世纪，”马勒泽布写道，“那些具有教导人们的才能或推动他们的天赋之人士——简而言之，学问之士——他们在一群分散的人民之间，就像罗马、雅典的演说家在一群聚集的人民之间一样。”他以默许的方式让哲学家的书籍印行问世而培养了知识运动。因为在他看来，“一个只读政府允许的书籍的人……将比同时代的人几乎落后一个世纪”。
《百科全书》这一快乐的片刻，由于启蒙运动的历史上最为奇特的事件之一而告终止。1751年11月18日，想在巴黎索邦神学院觅取学位的普拉德斯，向院里的神学家提出一篇显然无害的论文——《上帝将生命的气息播到谁的脸上？》。在那些主试的考官散漫之际，这位年轻的神父以优异的拉丁话，披露《圣经》里年代的冲突，将耶稣的奇迹贬为与罗马医神埃斯库拉皮乌斯的奇迹相同的层面，同时以一种自然而自由的神学取代启示录。巴黎索邦神学院接受这一论文并赐予学位。那时控制巴黎议会的詹森派教徒指斥巴黎索邦神学院，同时风闻狄德罗曾插手这篇论文。巴黎索邦神学院取消这一学位，并下令逮捕这位神父。普拉德斯逃往普鲁士，由伏尔泰予以安顿，直到他继承拉梅特里而为腓特烈大帝的诵读者。
正统的捍卫者震惊地发现，这位普拉德斯已经提供《确信》这篇文章给1752年1月出版的第二卷《百科全书》。这篇文章也充满着狄德罗的浓厚味道。反对这一事业的吼声日益增加。贝尔捷在推崇这卷书对知识的许多贡献时，也为一篇文章而谴责那些编辑。据说这篇文章认为人尊崇学识与尊崇宗教一样——“是他们既不知道、不奉行、也不敬爱的某些东西。”这样的叙述，耶稣会人士说道，值得“《百科全书》的作者与编辑最大的注意，以便自是而后，再没任何相类似的东西插入其中”。1月31日，巴黎大主教博蒙特谴责《百科全书》，认为是对宗教的一种巧妙的攻击。2月7日，国务会议的一道命令禁止再行出售或印行该书。阿尔让松侯爵那天在日志中写道：
今早出现议会的一道前所未见的禁令：禁压《百科全书》，并还附带一些骇人的辩词，像背叛上帝和皇家权威（与）败坏道德……据说由于这点，这本字典的作者……不久须予处死。
情形并没那样糟糕。狄德罗未曾受捕，但他搜集的材料几乎都被政府没收。伏尔泰从波茨坦写信，敦劝狄德罗把这一事业转移到柏林，以便在腓特烈的保护下继续工作。狄德罗因没有材料而一筹莫展，布雷东寄望政府在这场风暴消退后，会修正其禁令。马勒泽布、阿尔让松侯爵与蓬巴杜夫人都支持布雷东向议会诉愿。1752年春天，议会同意“默许”该书各卷的出版。蓬巴杜夫人劝告达朗贝尔与狄德罗恢复工作，“对一切触及宗教与权威的事情，予以必要的保留”。为了安抚教士，马勒泽布同意，以后各卷该由退职的博耶主教选出的神学家加以审查。
第三卷到第六卷从1753年至1756年，每隔一年出版一卷，书出版前都受到严格的审查。大家对这部书的热议使该书销路广泛，也成为自由思想的象征。订购量从第三卷的3100份一跃增至第四卷的4200份。
达朗贝尔有点颤抖地从这场严酷的考验中显身出来。为了取得个人的安全，他坚决要求以后只负责数学文章。狄德罗仍对抗审查。1752年10月12日，他显然在柏林以普拉德斯的名字，出版了《普拉德斯神父辩护的持续》一文。在提到主教最近谴责巴黎索邦神学院那篇诗文时，他愤怒地喊道：
我不知道什么东西会比某些神学家含糊地指斥理性对宗教更为不当而有害。听过他们的言论后，我们不禁要说，除了像一群牲畜进入兽栏外，人们便进不得基督教的怀抱。我们也必须弃绝常识以拥抱宗教或坚持宗教。建立这些原则，我重复说，是把人类贬为野兽之列，而且将虚伪与真理等量齐观。
他在第三卷中继续间接地攻击基督教，其方法通常为在这些攻击之上覆以正统的表白。他的《神圣年代记》（Sacred Chronology）一文再度暴露了《旧约》中的矛盾之处，同时对《圣经》教本的确切性投下怀疑的阴影。他论迦勒底亚人的文章强调他们在天文学上的成就，却哀悼他们臣服于僧侣阶级。“像伽勒底亚人那样，将理性予以桎梏，是玷辱理性之举。人类天生即为自己思想。”《混沌》一文列举创造的观念中具有的种种困难，同时详述——假装反驳——物质的永恒性的辩词。他论商业、竞争、结构（绘画上）与喜剧演员的优异文章，都杂有这些论辩之词。狄德罗解释说，他既非画家，也非绘画品鉴者，他不得不写绘画评论，是因为受他委任来写绘画文章的“吹嘘业余家”提交了一篇没有价值的零碎文章。狄德罗的文章表达了后来使他的《沙龙》充满着趣味的某些观念。《喜剧家》一文继续伏尔泰争取演员的市民权利这一战役。
受到耶稣会与费内隆的《文艺年》的批评而趋缓和的第三卷书，甚受推崇。一些新的撰稿者提高了这一著作的威望：杜若开始参与第四卷，伏尔泰与杜尔哥参与第五卷，内克尔与奎奈参与第六卷。在这一事业的前4年期间，伏尔泰一直被吸引或牵连在德国境内；后来（1755年）定居在日内瓦后，他便寄来《文雅》、《雄辩》、《理智》诸篇文章——每篇都具有文雅、雄辩与理智诸特色。狄德罗自己为第六卷写了一篇题为《百科全书》的文章，有些学者评论为整个著作中最为优异的一篇文章。该文长达3.4万字，的确为最长篇幅之一。他谈及这一事业面临的种种困难：不但来自以摧毁该书为目的的各种势力，也来自不足以支付撰稿人与印刷商的有限资金，及来自作者健康受扰与时间受阻等人类的脆弱。他承认在仓促与惶恐中刊印问世的前五卷许多缺点。他进而答应改进，同时怀着某些情感立下自己的信仰行动：
一部百科全书的目的在于尽力搜集散在地球各地的知识，然后将之解释给同时代的人，并进而传给后代子孙，以往各世纪的辛劳，对于那些来者不该没有用处；又接受较好教导的后继者，可能也变得更有德行而快乐。这样，我们便不会枉为人类而死。
他把《百科全书》认为对后代的一种激励，他自信后代会为他辩护。他想象着“延缓科学的进展与（工业）技艺的生产及将部分的世界重新投入黑暗中的某种大革命”，而以“这样的一代对恐惧与预见这种蹂躏，同时庇荫历代以来累积的知识人物将表现的感激”这一希望温暖自己。“后代，”他说，“之于哲学家，犹如‘另一世界’之于宗教家。”
1757年秋出版的第七卷《百科全书》，带来比以前任何一卷更糟糕的另一次危机。奎奈与杜尔哥撰写有名的重农放任经济的文章。那时最常撰稿的人物之一路易，是《法国》这篇短得具有侮辱性的文章的作者。900字中的大部分，不在叙述法国的历史而在指陈其过错：具有危险性的财富的极端不均、农民的贫穷、巴黎的臃肿及各省区的人口的减少。又在《政府》一文中若古这样写道：“人民最大的幸福是自由……没有自由，幸福便被逐出国家之外。”伏尔泰为这卷全书写下《论通奸》这篇夸示博学的文章，《论抗拒》一文——至少为激起最多抗拒的一篇文章——是在日内瓦受到非议的那篇文章。达朗贝尔忘却了他那“公证人”的谨慎及自限于数学的决心。他代表加尔文派教士抛弃基督神性而将日内瓦与巴黎一同压在头上（指受二者压迫）。
格里姆立刻看出这篇文章犯了不圆滑的大错，因而报道说将会引起一阵骚动。一位耶稣会教士在凡尔赛宫举行的布道会上指责这卷《百科全书》。“人家认为，”达朗贝尔写信告诉伏尔泰说，“我以对天主教会存有偏见的态度来称赞日内瓦的众牧师。”1757年1月5日发生了谋刺国王的案件。国王于是恢复一项旧法律，规定凡攻击或干扰国家的书籍作者、出版家与书商，一律处死。多位作家被捕入狱，虽然没有一位遭受死刑处分，但就敏感的达朗贝尔而言，其恐惧可想而知。他从这场骚扰中退缩下来，然后切断与《百科全书》的关系（1758年1月1日）。他一时丧失了理智，控告蓬巴杜夫人赞助那群反哲学家，要求马勒泽布压制他们的领袖费内隆。伏尔泰敦劝他不要辞职，达朗贝尔回答道（1月20日）：“您不晓得我们所处的地位，及当局对我们的震怒……我不知道狄德罗没有我会否继续工作；但我知道，如果他这样做，他便要准备受审及经历10年的艰苦岁月。”8天后，他的恐惧加深。“如果他们（那些敌人）今天凭着那些在位者的特殊命令印行这些东西，这命令不会停在那里。这意味着有堆柴摆在第七卷周围，待到第八卷时，便把我们投入火焰之中。”伏尔泰结果向达朗贝尔屈服，转劝狄德罗放弃《百科全书》，因为倘若《百科全书》继续出书，则将受到审查，因而抵消了这部著作作为抑制教会压在法国心灵之上的权力这一价值。杜尔哥、马蒙泰尔、杜若与莫雷莱拒绝再撰写任何文章。狄德罗一时也没了主意。“我几乎没一天，”他写道，“不想退隐到我香槟省的住处隐姓埋名而静静过日。”但他并不投降。“放弃这份工作，”他写信给伏尔泰（1758年2月），“即等于把一个人的背朝向裂隙，然后做迫害我们的歹徒想做的事。你若知道他们获悉达朗贝尔放弃工作后，心里有多欢乐，及他们使用什么手段以阻止他恢复工作就好了。”
法国各主教在1758年的集会中提供一笔非常庞大的自由捐赠给国王，同时请求他终止《百科全书》在法国的印行。肖梅于1758年开始发布名为《反对百科全书的合理偏见》这一连几卷的书。爱尔维修激进的《论智力》一书的出版（1758年7月27日），激起进一步的抗议。《百科全书》被卷入那场风暴中，是因大家盛传狄德罗与爱尔维修关系密切。使情况更加无望的是：过去一直为《百科全书》撰写有关音乐文章的卢梭，拒绝再参与工作；1758年10月22日，他那封《与达朗贝尔论景观书》使他公开与那群哲学家决裂。《百科全书》写作者的阵营，似乎无可挽回地破碎了。1759年1月23日，国王的律师弗勒里警告巴黎的议会说：“一个计谋在形成，有个社团在组成，以便传播物质主义，摧毁宗教，激发独立的精神及滋养道德的腐败。”最后，3月8日议会的一道命令完全视《百科全书》为非法，新书不得印行，现存各卷全书也不得发售。这道命令解释说：“在有关艺术与科学的进步方面，从这类著作得到的益处，绝不可能补偿它在道德与宗教方面造成的那种无可弥补的损害。”
这道敕令不但威胁了这群哲学家的个人安全，也威胁了出版商的偿债能力。许多订户已付出未来各卷的款额，这些贷款如何偿还？那笔钱的大部分已用在第一至七卷的出版及准备第八卷的费用上。皇家命令下达时，第八卷书已准备分送出去。狄德罗劝告出版商不要放弃。也许这道敕令将会及时修正；如果不然，余下各卷也可在国外印行。狄德罗在出版商的请求下退隐于室，并为第九卷辛劳工作。此时，马勒泽布及其他人士也费力在安抚政府。
这时——1759年夏天——巴黎出现了一本小册子《亚伯拉罕·肖梅备忘录》，文字枯燥、暴烈，以最粗野无礼的态度，不但攻击政府、议会、耶稣会、詹森教派，也攻击耶稣和圣母。狄德罗报道说：“这篇著作几乎一致被认为是我写的。”他四处奔走，向马勒泽布、警察局长、议会律师长等人宣称这篇爆炸性的文章与自己毫无关系。他的朋友们相信他，但劝他离开巴黎。他拒绝，因为他认为这种逃跑无异于承认有罪。马勒泽布警告他说，警察正计划突袭他各个房间，并没收其文章，他得立刻予以收藏。“但藏在什么地方？”狄德罗问道。他怎能在几小时之内找些地方隐藏他搜集的一切资料？“把那些东西送到我这里，”马勒泽布说，“没有人会来这里搜寻它们。”当此之际，警察已发现这篇诽谤性的小册子的几位印刷者，从而认为狄德罗与此事无关。没收他文件的命令并未发布，他一时轻松下来，但也濒临神经崩溃。他的富友霍尔巴赫带他到巴黎附近的各个场所度假。“我到处，”狄德罗写道，“都以颠簸的步伐，并怀着一颗抑郁的灵魂走路。”
回返巴黎后，他以2.5万利维尔与出版商签订新约，准备另9卷《百科全书》。达朗贝尔答应再度负责数学方面的文章，狄德罗指责他在敌人面前背弃朋友，但仍接受他的撰稿。伏尔泰也重新加入这一圈子。狄德罗希望于1760年完成第十七卷也是最后一卷的《百科全书》。但他于1761年9月写道：“恐怖的校正工作已经结束。我平均每天工作10个小时，一连工作了25天之久。”10天后，他仍然关闭在书房里检查画板。第八至十七卷很快在巴黎一连印行下来，但书上出版地记载为纳沙泰尔。巴黎警察局的新局长沙汀对这一瞒骗假装不知道。耶稣会教徒于1762年被驱逐减轻了这一局面。1762年9月，叶卡捷琳娜大帝答应在政府的保护下于圣彼得堡完成这部《百科全书》，同样的保证也通过伏尔泰而来自腓特烈大帝。这也许促使法国官员允许该书在巴黎印行。《百科全书》的尾卷于1765年问世，1765年至1772年增加了11卷的插图。1776年至1780年另增5卷补遗与2卷纲目（索引）。狄德罗受邀编辑这些东西，但由于精疲力尽而予拒绝。
18世纪最重要的出版事业已使他筋疲力尽，但也使他不朽。
