1751年，他写成《自然宗教对话录》一书，这是最具破坏性、最不敬的著作。有三人交谈：维护正统的德梅亚（Demea）、自然神论的克莱瑟斯（Cleanthes）和显然是休谟化身的菲洛（Philo）。德梅亚辩称，除非我们在现象背后安置某一崇高之神，则世界将更为无法忍受而难以理喻；不过他承认，他的上帝难为人类理性了解。克莱瑟斯斥责德梅亚企图以另一件不可理喻之事以解释此一不可理喻之事；他宁可以自然的天造地设这一证据来证明上帝的存在。菲洛嘲笑这两种议论，他宣称理性绝不能说明这个世界或证明上帝，“称为思想的头脑这一小小的激动，到底有什么特权使我们必须使之成为整个宇宙的模型？”器官顺应目的也许不是神明指引的结果，而是自然经过几千年缓慢而笨拙的实验的结果。（这里是卢克莱修之后1800年，查理·达尔文之前108年的“自然淘汰”。）即使我们承认超自然造物的存在，这种人类和动物世界顺应的不完全和无数的灾害，最足以显示一个权力和智力有限的神，或是一个对人类漠不关心的神。“终极而论，一个人的生命不比一只牡蛎对宇宙更为重要。”
一个人将会想象这种伟大的产物（指人），尚未得到造物者的最后一手，每一部分都只完成那么一丁点，而其借以完成的手法又是那么粗糙。因此，风……用以协助人类航行，但想一想看风如何多次升为暴风、飓风而造成灾害！雨水是滋养地球上所有植物或动物不可缺少的东西，但它们又如何经常形成洪涝之灾！……宇宙中没有任何东西经久有益，而不会经常由于过多或过少而造成灾害。自然也未以必要的精确性来防止所有的紊乱和混乱。
更糟的是，不仅在秩序（如果将世界看成上帝的创造）中有紊乱，而且在充裕的生命中，经常还有对抗死亡的无益挣扎：
一场永久的战争在所有的生物中激发。需求、饥饿、匮乏，刺激强壮和勇敢的生物，畏惧、焦虑、恐怖，摇动脆弱和残缺的生命。生命的出生使新生的婴儿和狼狈的母亲受苦。那个生命的每个阶段都伴有脆弱、无能与沮丧，而最后则在痛苦和恐怖中结束……为了使每个生物的生活受苦，再请观察……自然的奇异诡计……想想那无数种类的昆虫，它们不是靠每一动物的血液维生，就是在它们四周飞翔，并将刺刺入它们的皮肤……每个动物都被敌人包围着，这些敌人不断地寻求其苦难和毁灭……人是人类最大的敌人。抑郁、不义、侮辱、傲慢、暴力、煽动、战争、中伤、诈欺，他们用这些来互相折磨……
环顾这个宇宙，赋有生命、有组织、又聪明又活跃的生物，何其繁多！你钦羡这种奇异的变化与生殖力。但只要稍微仔细检视这些生灵……它们是如何互相敌视和破坏……这个整体只令我们想到一个难于理解的自然，她受到一个伟大生动的原则的孕育，而从膝下倾出她残废而发育不全的后代，一无辨识或双亲的照料。
世界中善恶互相矛盾的证据，向菲洛暗示彼此争夺的神之双重性或繁多性，有些为“善”，有些为“恶”，或许还有不同的性别。他恶意地暗示，这个世界：
只是某一幼年之神最初的粗陋散文，他后来因耻于其文之拙劣而予扬弃……或许它是某些老朽之神老年昏聩的产品，同时自他死后，从得自于该神的最初冲动和活力，继续冒险。
正如婆罗门（Brahmins）所主张的，世界多半是由一个巨大的蜘蛛而起，它由内脏吐出这整个错综的团块……为什么一个有条不紊的系统不可能由肚子和脑中吐出？致使创造成为生殖。或者在想象上“世界是个动物，而神是世界的灵魂，神驱动世界并受世界之驱动”。
在这一切嘲弄之后，菲洛把话题转回天地的创造上，他承认“宇宙中秩序的原因或许和人的智力有些类似”。他也为他声名狼藉的宇宙论致歉：
我必须承认，我对自然神论这个问题比其他任何问题较不谨慎……尤其是你，克莱瑟斯，我和你毫无保留地密切生活在一起，你可了解，尽管我放言无忌，喜欢独自辩论，但没有人能比我发觉自己在自然那种无法解释的天造地设中推理时，具有更深刻的宗教感，同时对神圣的造物主，更为崇敬。一个目的、一项意图或安排处处撞击着最粗心、最愚蠢的思想家。没有人能如此铁石心肠，处于荒诞的体系中，而一直拒绝这一目的或安排。
休谟的友人恳求他不要出版这本对话录。他屈服了，并把手稿锁在书桌里。这部作品直到1779年，他死后的第三年才问世。但他对宗教的沉醉仍诱使他回到这个问题上，1757年，他出版了《四大论文》，其中一篇试论《宗教的自然历史》。在出版商的坚持下，他撤出了另外两篇论著，这两篇文章在他不受畏惧与谴责之顾虑时印行了：一篇谈不朽，另一篇是辩护一个人在成为他同胞的负担时自杀的正当行为。
《宗教的自然历史》一书结合了休谟原先对宗教的兴趣和对历史的新兴趣。他不再攻击古老的信仰，而追究人类如何会接受这些宗教。不过，他无意做耐心的研究——即使当时有可以到手的有关社会起源的些许资料，他宁可以心理学的分析和演绎法来探究这个问题。原始人的心灵以自己的意志和行动这一类比来说明一切因果关系：在自然的成品与形态——河川、海洋、山岳、暴风雨、时疫、奇物等——背后，他想象着那些具有超自然力量的隐秘人物之意志行动，因此，多神教形成最初的宗教信仰形式。由于许多力量或事件对人有害，畏惧在他的神话和宗教仪式中仍占有很大的分量，他遂将这些恶势力或魔鬼拟人化，并试图向他们邀宠。随着社会组织的范围扩大，成员的增多，及地方的统治者臣服于较高的君主，神的世界也产生了同样的变化。一神论来自多神论，但一般民众仍然膜拜地方的神或圣人，而有教养的人们则崇拜宙斯、朱庇特、上帝。
不幸的是，随着组织的更趋统一，宗教也变得更不宽容了。多神论准许繁多的宗教信仰，但一神论要求一统。迫害行动因而扩展开来，要求信奉正教的呼声成为“所有人类感情中最炽烈、最难平息的感情”。哲学在古代曾相当自由地成为优秀分子的宗教，这时也被迫成为群众信仰的仆役和护教论者。在这些一神论的教义中，功绩和“拯救”离美德愈来愈远，还附属于仪式的遵守和无可争辩的信仰之上。结果，受过教育的人不是成为殉道者，就是成了伪君子。由于他们很少人决定殉难，人类的生活在空口说白话和不敬之下黯然失色。
休谟以稍差的斗志宽宥一种伪善的举措。有人请教他，一个丧失信仰的年轻教士是否应当留在教会里并接受擢升，他答道，留下来。
文人难得找到文职……我们以取信粗俗民众为荣，这对他们及其迷信，不啻过于尊重。是否曾经有人认为向小孩或疯子说实话是荣誉攸关的问题？……教士职务只增多了我们一点无知的虚伪或伪装，倘若没有了这层伪装，教士的职务便不能行之于世。
