从另一个角度来看，他也是反常的混合：一个很显然醉心于数学和神秘理论的人，但具有实际才能与常识。1687年，他被剑桥大学选为代表，与其他人一起向詹姆士二世抗议，因为詹姆士试图让大学承认一个本笃会修士取得学位，而不必循常例立下无法为天主教接受的誓言。这项使命虽然失败，但大学当局一定赞许牛顿的做法，因为1689年他即被选为剑桥大学在国会中的代表。直到1690年议会被解散，他一直担任该职，并于1701年再度当选。但他在政治上未扮演值得纪念的角色。
他的事业于1692年一度因身心疾病而中断。他写信给佩皮斯和洛克，抱怨失眠和忧郁，表示他对被迫害的恐惧，同时哀叹他已失去“先前拥有的正常心智”。1693年9月16日，他写信给洛克——
先生：
因为我认为你曾企图以女人或其他方法来使我卷入纷争，所以你告诉我说你生病、活不了时，我很激动，回答说：“你死了更好。”我求你原谅我这种没善心的举动。因为现在我很满意，认为你所做的都是公平的，同时我求你原谅我因此而对你产生的误解，及指责你在你的思想著作的某一原则中彻底打击道德，并打算在另一本继续指责你，误认为你是霍布斯派（Hobbist）的人。还求你原谅我曾声言，以为有人欲以职位出卖我，使我卷入纷争。
你最卑逊、不幸的仆人
伊萨克·牛顿上
佩皮斯于1693年9月26日的一封信中，提及“头脑或心灵的不安宁”，这是他从牛顿的信中所知。惠更斯去世时（1695年）留下一本文稿，在1694年5月29日的下面，一个小注称：“科林先生告诉我，18个月前，著名的几何学家伊萨克·牛顿已精神失常。”但截至目前，“已恢复健康，并渐渐了解《数学原理》一书”。在1694年6月8日的一封信中，惠更斯报告莱布尼茨说：“牛顿先生受脑炎的打击已有18个月，但被他的朋友以猛药和关闭的方法治好了。”有人推测，这一精神衰竭使牛顿从科学转向《启示录》，但我们不能就此断言。有人说：“他从未如往常般集中精神以进行任何新工作。”但1696年，他几乎在瞬间解决了一个约翰·贝尔努利拿给他的数学问题，“不逊于世界上最精确的数学家”。1716年，他同样解决了一道莱布尼茨提出的问题。他的解答以不具名的方式通过皇家学会送给贝尔努利，但贝尔努利立即揣测到作者是牛顿，他说这是因为“从脚趾甲认出了狮子”。1700年，牛顿发现六分论（the theory of sextant），他除了在一封信中告诉哈雷外，未让他人知晓，此论留到1730年才被发现。他担任国家托付给他的职位时，似乎也能胜任。
洛克、佩皮斯及其他友人有一阵子曾商定要为牛顿在政府部门中寻找一官半职，好让他从剑桥的房子和实验室中走出来。1695年，他们说动哈利法克斯伯爵给他一个铸币厂长的职位。这个指派并没有什么其他含义，也不是施舍。政府希望利用牛顿在化学、冶金方面的知识来铸造一种新币。1695年，他搬到伦敦与侄女凯瑟琳·巴顿，即哈利法克斯夫人住在一起。伏尔泰认为这位侄女的魅力影响了哈利法克斯，使他在1699年为牛顿寻得铸币厂厂长的职位，然而这点揣测不能解释牛顿为何在他晚境28年中一直担任那个职位，而且令人满意。
他的晚年应当是很幸福的。他被誉为当时最伟大的科学家，在他以前不曾有哪位科学家享受过如此大的声名。1703年，他被选为皇家学会的主席，一直连任到去世。1705年，他被安妮女王封为爵士。他乘着马车经过伦敦市街时，人们敬畏地凝视他那红光满面的脸庞，在一堆白发下显得庄严而仁慈，他们却不一定能见到他发福的身体与那中等身材甚是不配。他享有年薪1200镑的收入，而且善加利用。所以，尽管他很慷慨、好助人，去世时仍留下3.2万镑。在南海公司的大失败中，他安然度过。然而，他有点喜怒无常，易躁、猜疑、鬼鬼祟祟，总是胆小而自负。他喜欢独处，不易与人交友。1700年，他向一位寡妇求婚，此事一直没结果，之后他也一直未婚。他易激动，敏感到病态，痛苦地承受指责，尖锐地表达不满，在争论中总是顽强地反击。他颇自知自己的工作和能力，但他一直过着朴实的生活，直到他的积蓄允许他拥有6个仆人，并在伦敦享有高尚地位。
79岁时，他开始偿还大自然的债。疾病不理会任何天才，膀胱结石和遗尿困扰着他。83岁时患痛风，84岁时生痔。1727年3月19日，结石的痛苦使他丧失知觉。他未能复原，终于在次日去世，时年85岁。行完一个由政治家、王公贵族、哲学家主持的葬礼后，他被安置在由公爵、伯爵们所抬的棺中，下葬于威斯敏斯特教堂。诗人们以哀悼诗覆盖他，教皇写下一段著名的诗文：
自然和自然的道理藏在黑夜中，
上帝说，让牛顿生于此！万事万物即光照万里。
伏尔泰甚至在晚年提及他流亡于英国期间，见到一位数学家被葬以国王之礼时，还是激动不已。
牛顿的声誉几乎高达荒谬的境地。莱布尼茨断定他这位敌手对数学的贡献的价值是此前所有科学成就的总和。大卫·休谟认为牛顿是“有史以来最伟大、不世出的点缀人类的天才”，对此伏尔泰也谦逊地赞同。拉格兰格（Lagrange）称《数学原理》一书是“人类心灵最伟大的产品”，拉普拉斯（Laplace）说它永久“凌驾于其他人智产品之上”，还补充道：“牛顿是最幸运的人，因为宇宙只有一个，最终的原理也只有一个，而牛顿发现了那个原理。”这种判断是危险的，因为即使在科学中，“真理”也会如花般凋谢。
假如我们拿最不主观的标准，即以影响的程度与时间的长短来评量一个人的伟大程度，唯有世界宗教和主要哲学的创始者堪与牛顿相提并论。曾经，他对英国数学界的影响是有害的，因为他的流数理论及其符号，比起莱布尼茨传播于欧陆的微积分学与符号，要不便得多。一个世纪之久，他的光微粒理论似乎阻碍了光学的进步，虽然有许多学生从他的观点中获得帮助。在力学方面，他的工作被证实具有无止境的创造性。“自他以来所有力学上的成就，”恩斯特·马赫（Ernst Mach）写道，“无非是基于牛顿法则所做的演绎上、形式上及数学上的发展而已。”
神学家们最初生怕《数学原理》可能对宗教产生不利的影响，但在牛顿的鼓励之下，本特利、玻意耳的演讲（1692年）强调宇宙明显的一致性、秩序和瑰伟，是神的智慧及其力量与庄严的明证，因而把新世界观转移为对信仰的支持。然而，同样的理论系统也被自然神论者援引，以加强他们用单纯接受一神而代替基督教神学的说法，或视自然及其法则为上帝的说法。也许牛顿对宗教的最终影响是有害的，尽管他有抗辩及数以百万言计的神学著作的支持，但自由思想家总认为他曾构想一个自主存在的世界，后来才把自然神扯入作为安慰人心的想法而已。尤其是在法国，牛顿的宇宙观虽然被伏尔泰介绍成自然神论，却助长了不少哲人的机械神论。
从笛卡儿的宇宙论在法国衰微，到20世纪相对论和量子力学兴起的时期，牛顿的“世界体系”未遇见严重的挑战，并似乎因物理学和天文学上的新发现或进步而更被证实为正确无误。就一个外行人所能懂得的此中奥秘而言，现代物理学家们对牛顿力学的主要反对意见是：
1.牛顿将空间、距离、时间与运动皆看成绝对的，即不因外界任何事物而改变其量。爱因斯坦认为他们是相对的，即随观测者的时空位置和运动而变。
2.牛顿运动第一定律很明显地假定一个物体可能“继续其静止或等速的直线运动”。但“静止”也是相对的，好像一个在快速飞行的飞机中的乘客是静止一般。所有的东西永不依直线运动，因为每一运动或作用的路线总会被周围物体影响而产生偏向（牛顿也曾体会到）。
3.牛顿把质量视为是不变的。有些现代物理学家则认为他们会随观测者和物体的相对速度而改变。
4.“力”现在已被视为一种方便但非绝对需要的概念，它仅满足于描述事情的先后、关系及结果。我们不知道，也无须知道（据说）从一个运动体传到另一被打击者上的东西是什么。我们只需记下其发生先后，且假定（永不要太确定）这些在将来会恢复过去的样子。从这个观点来看，万有引力不是一种力量，而是存在于时空事件间的一个关系体系而已。
值得安慰的是，我们知道这些及其余对牛顿力学的修正，仅在粒子以近乎光速运动的场合中才是重要的。在别的地方，传统物理学和新物理学之间的分歧点，则可以忽略不计。哲学家们被历史纠正他们那种凡事确定的习惯后，也许会对现代思想，包括他们自己的，保持一种谦逊的怀疑态度。他们定会从相对论公式中体会出一种凡事相对的道理。他们将提醒所有致力于原子和星球的研究者，不要忘记牛顿对其超越时代的成就的评价：
我不知道世人对我的看法如何，但对于我自己而言，我似乎只算一个在海滩上玩耍的孩童，偶尔发现一颗更圆滑的小石子或一颗更漂亮的贝壳，以此自娱，而真理的大洋犹展现在我眼前，我尚未知道。
