然而，西方的统治者必须提防那些枪炮，因为奥斯曼的苏丹们曾经扬言他们要使整个欧洲变成伊斯兰教的领土。广阔疆域中的人力和财富使他们得以拥有欧洲最强大、最精良的军队。单单近卫步兵就超过4万人。或许，西方和基督教的得救应归功于奥斯曼帝国异常辽阔的领域，因为距离太远无法将散布各地的资源汇集一点。那些伊斯兰教苏丹，虽然他们曾经建立一个比任何基督徒统治家族更能持久的王朝，但现在正在女色中堕落，他们将国事委托给那些任期短暂的大臣，后者由于任期短暂得不到安全的保障，因而营私自肥、预作退路。
塞利姆二世——他于1566年继苏莱曼为王——也是一个淫荡堕落、游手好闲的人，唯一显露天才的成就，是将国家行政和政策方面的事务完全信托给他能干的大臣穆罕默德·索可利（Mohammed Sokolli）。土耳其对神圣罗马帝国的攻击被阻止了，神圣罗马皇帝马克西米利安二世以每年进贡3万杜卡特的代价换取和平，而索可利转向较近的猎物。阿拉伯一直保持着宗教上的独立，现在（1570年）它被奥斯曼土耳其帝国政府征服。爱琴海中仍然散布着威尼斯的属地，妨碍土耳其的舰队和商业活动。拉拉·穆斯塔发（Lala Mustafa）受命带领6万人进攻塞浦路斯岛。威尼斯向基督教国家求援，只有教皇和西班牙给予反应。庇护五世不曾忘记1566年一支土耳其舰队曾在亚得里亚海中的港口和堡垒安科纳威胁教皇。菲利普二世知道西班牙境内的摩尔人在他的攻击下曾向苏丹求援（1569年），而且他们派去的使者曾受善待。外交的情势渐趋明朗。神圣罗马皇帝不愿参加反土耳其的战争，因为他方才签署一个和平条约，而其力又不足以光荣或安全地撕毁它。法国反对一切可能增进西班牙力量和特权的计划，同时培养和土耳其人的友谊，以作为反神圣罗马皇帝之助。英国畏惧若与菲利普采取共同行动，一旦胜利英国可能被置于天主教西班牙的支配之下。威尼斯忧虑因这次胜利而将西班牙的力量带进亚得里亚海，终止了威尼斯在该海域中的商业垄断权。庇护教皇辛苦了一年来克服这些犹豫，他必须同意由威尼斯和西班牙支用教会的岁收，最后（1571年5月20日）这三个国家成立一个神圣联盟，准备迎接战争。
这些谈判进行时，土耳其对塞浦路斯岛的进攻已经开始，双方都有重大损失。尼科西亚（Nicosia）在45天的包围之后被攻克，2万名城中居民惨死剑下。法马古斯塔（Famagusta）抵抗将近一年，该地陷落后（1571年8月6日），那位英勇的护城者马坎东尼奥·布拉加迪诺（Marcantonio Bragadino）被活剥，而他塞满稻草的皮被当作战利品送往君士坦丁堡。
受到这样的刺激，神圣联盟聚集它的军队。萨伏伊、佛罗伦萨、帕尔马、卢卡、费拉拉、乌尔比诺及威尼斯旧日的敌人热那亚等都捐献船只和人员。在那不勒斯，奥地利的堂·胡安在严肃的仪式中从枢机主教格兰维尔手中接过舰队司令的旗帜。9月16日，士兵和水手由随军远征的耶稣会教士和卡普琴派教士供给圣餐后，这支舰队由墨西拿出发，经过意大利皮靴的脚尖和后跟，穿过奥特兰托海峡（the Strait of Otranto）抵达科孚岛。在这里，传来塞浦路斯岛陷落后土耳其人屠杀和暴行的消息。渴望复仇的心理激励了这支军队，而堂·胡安下令准备战斗时，舰队上爆发出“胜利！胜利！基督万岁！”的喊声。
1571年10月7日，这支舰队通过帕特拉斯湾（the Gulf of Patras）进入科林斯湾。那里，在莱潘托港外，土耳其的海军正在等待，其中包括222艘大型战船、60艘较小的船只、750尊大炮、3.4万名士兵、1.3万名水手、4.1万名划船工人。基督徒有207艘大型战船、6艘更大的威尼斯三桅战舰、上面装有重炮、30艘较小的船只、1800尊大炮、3万名士兵、1.29万名水手、4.3万名划船工人。基督徒舰队的军旗上是一幅耶稣被钉十字架的画像，土耳其则带着苏丹的军旗，上面用金线绣着安拉的名字。基督徒舰队的右翼为土耳其人击败，但左翼威尼斯战舰由坚强的抵抗变成训练有素的进攻，而三桅战舰上的巨炮杀死了数以千计的土耳其人。堂·胡安命令他的旗舰直接驶向土耳其舰队司令穆西纳德·艾里（Muesinade Ali）的旗舰。两舰相遇时，300名西班牙老兵登上那艘土耳其大船，一位卡普琴僧侣领导他们攻击，他站在桅杆高处挥舞一支十字架。那艘土耳其船被俘、艾里的头被砍下高挂在他自己的旗杆上时，这次战役的胜负已经决定了。土耳其人的士气崩溃了，他们的船只中有40艘逃逸，被俘的有117艘，另外50艘被击沉或烧毁。8000名以上的土耳其人死于这次战役，1万名被俘，其中大部分被分配给胜利者做奴隶。这次战役中在土耳其大船上划船的，为数约1.2万名基督徒奴隶重获自由。基督徒损失了12艘大船，7500人被杀，其中包括意大利最古老、最著名家族中的成员。无疑，这是现代最大的一次海上战役，7500名受重伤的基督徒之一的塞万提斯描述这次战役是“古往今来所见最难遗忘的一件大事，将来也许永不会及得上”。
这次战争本来应该是现代历史上最具决定性的一次战役，但是由于划船工人的疲乏、得胜舰队本身的受损情况及一阵强烈暴风雨的来临，阻止了对土耳其人的追击。基督徒之间为荣誉和战利品的分配引起争论，因为西班牙曾付出一半的船只和费用，威尼斯1/3，教皇1/6，战利品依此分配。土耳其战俘也以同样的比例分配，菲利普二世得到3600名戴着手铐脚镣的奴隶，而从教皇的比例中，堂·胡安被许以174名奴隶作为酬谢。有些基督徒的领袖希望将从土耳其大船中解救出来的基督徒仍旧作为奴隶，但庇护五世禁止了此事。
胜利的消息传来时，整个天主教的欧洲欣喜若狂。威尼斯满街都是花环和艺术品，人们在街上相遇时拥抱亲吻，蒂希安、丁托列托、韦罗内塞等画家画出这次战役的巨幅画面，而威尼斯的领袖塞巴斯蒂亚诺·维尼罗（Sebastiano Veniero）日以继夜地被各方宴请，最后被选为总督。在罗马自从那支舰队离开墨西拿后，僧侣和俗人就每天花费几个小时在焦虑的祈祷中，现在也爆发在蒂德姆斯（Te Deums）的狂欢和慰藉中。这次的胜利促成教皇庇护五世，引用福音中的语句赞美堂·胡安，几乎将他奉为圣徒：“有一个人，是从神那里差来的，名叫约翰。”望弥撒、放焰火、放礼炮以示庆贺。教皇请求胜利者集合另一支舰队，他恳求欧洲和圣地，又呼吁波斯王和阿拉比亚·弗里克斯（Arabia Felix）的酋长穆塔哈特（Mutahat）参加基督徒对土耳其人的攻击。法国由于嫉妒西班牙，莱潘托之战过后不久，就向伊斯兰教苏丹建议两国直接联盟以对抗菲利普二世。这项情报的获知及其他因素，阻止了菲利普对土耳其强权采取进一步的行动。他被卷进和英国的纠纷及阿尔瓦在荷兰惹起混乱的旋涡中。他对威尼斯坚持垄断亚得里亚海的商业愤愤不平，而且他怕另一次对土耳其的胜利将会使瓦解的威尼斯帝国再度统一，并增强她的力量成为西班牙的对手。教皇庇护五世被这次胜利和失败弄得身心俱悴，于1572年5月1日去世，神圣联盟也随之而去。
