经过400年的各种诠释之后，她仍然是谜一样的人物，她是“慷慨者”洛伦佐的后裔、教皇利奥十世的侄孙女，是典型的美第奇族人。她因世袭得到权位，其血液中具有聪明狡猾的特质。她于1519年生于意大利的佛罗伦萨，未满月时父母亲即双双死于梅毒。她小时候是无助的孤儿，一直被她好战的亲戚利用为外交谈判的抵押品。直到14岁那年，她的叔祖教皇克莱门特七世将她许配给未来的法王亨利二世。但婚后10年她一直没有生育，阴郁的亨利便沉迷于狄亚娜·普瓦提埃（Diane de Poitiers）怀中。之后，孩子一个接一个地来，几乎一年一个，共生了10个。她企图安排她的孩子继承王位，其中3个夭折、3个儿子成为法国国王、两个女儿成为王后，她所有的儿女几乎都尝到了悲剧的苦果，尤以其本人为最，她亲眼看着她的丈夫和3个儿子死去，身为王后和太后，她身负4个朝代的兴亡。靠着谨慎、自制和不择手段的欺骗，她安然度过她经历的4个朝代。
当时的人形容她：“挂着面纱时，她是一个美丽的女人。”换句话说，她有美好的身材，布朗托姆（Brantme）肯定地告诉我们，她的胸脯“雪白而丰满”，她的“大腿非常美”，她的手指也是纤细的。但她的脸多皱纹，眼睛太大，嘴唇太厚，嘴巴又太大。如果她要勾引男人，只有找别的女人代劳。当时谣言指控她的身边有一队行动快捷的美女，能把她所要的男人带到她的身边。但这显然是一种虚构的传说，在狄亚娜与亨利二世相恋并干预政治时，凯瑟琳受到心灵的创伤。亨利死后，她利用这个机会报复。长达35年的时光，她在幕后控制大权。她的精通谋略弥补了她儿子们的无能，他们憎恨她的干预，但他们的失败，使他们徒呼无奈。她卷入宗教革命的旋涡中，被一群野心勃勃的贵族和一些偏执的教条主义包围，她用她仅有的3种武器与环境搏斗——美第奇的财富、意大利人天生的精明能干及马基雅维利的外交权术。马基雅维利曾以《君王论》一书赠予凯瑟琳的父亲，她几乎不需要这的指导，因为她在法国和意大利各地，都已看过这些原则的实践。如同英国的伊丽莎白女王一样，她击败了所有环绕在她四周的政治家，使之无还手之力。“她的诡计比为国王决策的枢密院还多。”她工作勤奋，具有灵活的政治手腕。一个意大利观察家说：“任何一件事都须先经她批准才能施行，她甚至工作到废寝忘食的程度。”虽然如此，她照胖不误。她的道德观念超越当时的标准，她似乎对她不忠实的丈夫及以往两人的情感忠贞不贰。丈夫死后，她终生戴孝。她最伟大的继承人亨利四世，宽大地评论她：
一个寡妇要抚育5个小孩，又要对付2个法国王族——我们波旁王族和吉斯王族觊觎王位，一个女人能够做些什么呢？为了保护她的儿子们，在她精明的指导下陆续继承王位，她怎不会被迫到处玩弄欺骗的手段呢？我很惊奇！因为她始终没把事情弄得更糟。
我们或可将上述这段话，作为1570年以前对她的公允的评价。她在强敌环伺下，以灵活的手腕纵横捭阖，使各种敌对势力互相制衡，减轻对自己的压力。她写道：“我深深了解他们除了追求自己的利益和野心的满足外，对上帝、国王和我均无敬爱之心。如果上帝恩待，我将不容许被任何人指使。”她的意大利文艺复兴的气息太浓，以至无法体会出胡格诺派教徒宿命论的严肃性。她还要求教会拨一笔款项，以防止国家财政破产。虽然如此，为了法国，她准备将她的女儿玛格丽特嫁与信奉胡格诺教派的那瓦尔的亨利，并让其子亨利与被教会逐出的伊丽莎白结婚。她认为当时局势是王朝的与政治的因素多于宗教与经济的因素。她必须保护她分裂的国家，以对抗由奥地利与西班牙联盟组成的哈布斯堡王朝的势力。《卡特—坎布雷西斯和约》使西班牙王权在佛兰德斯称霸，并威胁到法国的东北部。瓦洛伊斯王朝与哈布斯堡王朝随时都可能重燃战火。那时法国需要胡格诺教徒与天主教徒的和平与团结，以应付外来的危险。
在这种想法下，她与首相奥皮塔尔准备在奥尔良召开全国代表大会，会议的代表并非依地区选出，而是来自各阶层。贵族、僧侣及第三阶级——贵族和僧侣以外的平民，他们大部分是乡镇或特别行政区的中产阶级或资产阶级。而且在较低阶层的代表中，也有农夫与早期的无产阶级。这些代表是由各阶层和地方派系推举，并非由普选，因此没有立法权，只有对君王咨商的权利。然而在需要经费的情况下，看在金钱的分上，君王对这些建议也给予适当的尊重。
1560年12月13日，奥皮塔尔召开会议，希望双方互相容忍。她呼吁，政府的功能是维护和平秩序与正义，不受宗教观念的影响。当然最好是所有的法国人都信奉同一宗教，因为共同的宗教可以促使全国团结、使法国强大，但这个理想若不能以和平的手段达到，大家就应该互相容忍。最后，她问到底有谁知道什么是异端、什么是真理呢？“你说你的宗教比我的好，我说我的比你的更好，那是否由我采纳你的意见就会比由你采纳我的意见更合理呢？让我们停止这些罪恶的、煽动性的党派称呼——胡格诺教派、路德派、天主教派，让我们改称基督徒！”
她的陈词虽慷慨激昂，但反应一般，巴黎神学院一位博士主张对所有异教徒判以死刑，罗马教皇的使者建议凯瑟琳把所有胡格诺教的代表全部烧死，然后对付在奥尔良的胡格诺教徒。胡格诺教的代表建议太后做各种改革：所有教堂的牧师应由会议选出，而非委派；所有的主教应由教区的牧师与贵族选出；1/3的教会收入应作为救济穷人之用，1/3用于建筑教堂、学校、医院；教会的教义应以《圣经》记载的为限。这些建议对于凯瑟琳来说太激进了，何况她又迫切需要教会的钱。她为了安抚胡格诺教徒而释放孔代，敦促教皇庇护四世下令允许撤除教会里的神像，允许以酒与面包来施圣礼。1561年1月28日，她释放所有因宗教罪名被捕下狱的人，而且命令，除非另行公告，应停止所有对宗教的迫害。同月31日，她又令全国代表大会休会，定于同年5月重新召开，届时缴付她需要的款项。
胡格诺教徒在此情况下迅速扩展。3月2日，他们在普瓦提埃举行第二次全国大会。新教的牧师在枫丹白露广场、孔代及科利尼寓所中自由传教。1561年1月1日，在法国南部卡斯特尔市的选举中，所有当选的官员都是新教徒。不久，所有的市民都得参加新教礼拜。天主教仪式遭到禁止，宗教偶像则由官方没收并予以摧毁。在阿让和蒙托邦（Montauban），胡格诺教徒接收了未经使用过的天主教堂。1561年4月6日，老蒙特莫伦西和吉斯公爵马沙尔·圣安德烈组成一个三人委员会以保护天主教的利益。巴黎、卢昂、博韦及其他各地都发生暴动。太后公布了《七月诏书》（Edict of July）禁止暴行及胡格诺教徒公开聚会，但胡格诺教徒不予理睬，在很多城镇攻击天主教的游行，并进入天主教堂、烧毁圣物、捣毁偶像。1561年秋，蒙彼利埃60个教会与修道院都被抢劫了，很多传教士被杀；蒙彼利埃的卜克列修道院被烧毁；修女们被遣散，并劝告她们去找丈夫成家。在卡尔卡松（Carcassonne），天主教徒屠杀了所有他们找到着的新教徒。在尼姆（Nmes），胡格诺教徒驱逐了全部天主教传教士，摧毁教堂或占为己有，烧毁了大教堂，并把供奉用的圣体放在地上践踏（1562年2月）。在朗格多克与吉耶纳，新教徒一旦占据优势，即夺取天主教堂、教产并驱逐天主教牧师。新教牧师的个人品德虽比天主教牧师堪为表率，却同样心胸狭窄，不能容忍异教。他们把由天主教士主持婚礼的，或允许其子女与天主教徒结婚的胡格诺教徒逐出教会。至此，双方都没有容忍的迹象。
1561年8月1日，全国代表大会再度在蓬蒂兹（Pontoise）召开，该会献出了政府所需的款项，但先决条件是政府今后征税或宣战，须先获得该会同意。身为该款项主要供应者的第三阶级，又增加了一项大胆的要求：法国境内所有天主教会的财产应收为国有，天主教教士应由国家支薪，从由此获得的7200万银币余额中，应拨4200万清偿公债。天主教牧师惊慌之下，匆促地与凯瑟琳订了一项和约，由天主教提供1660万银币，谨慎地采取了10年分期付款的方式，凯瑟琳接受了，全国代表大会也就解散了。
同时，奥皮塔尔在凯瑟琳的授意下，不理教皇的抗议，邀请天主教与新教牧师共同寻求和平共处的方案。1561年9月，6位枢机主教、40位主教、12位巴黎神学院的神学博士、12位圣典学者、来自法国的10位新教牧师、1个英国新教徒、日内瓦的贝兹、20位新教徒居士，在巴黎以西11英里的普瓦西举行有名的普瓦西会谈（Colloquy of Poissy，9月9日）。国王、太后、各亲王及国会都参加。贝兹代表年迈的加尔文，受到几近皇室的礼遇。他在凯瑟琳的宫中布道，并举行一次新教的礼拜仪式。起初他言谈温和，并以其完美的法文吸引了所有与会人士，但他评论圣餐：“基督的圣体远离供奉的圣饼，就像天堂离人间这么远”时，天主教代表起哄抗议，秩序一时大乱，主教们敦促凡怀疑实存说布道者均应被驱逐。这次会谈因教义的冲突，彼此积怨而破裂。
胡格诺教徒习于在天主教堂前面的广场举行集会，并用洪亮的赞美诗来干扰天主教弥撒的进行，这样做他们深感快慰。天主教徒则以教堂顶上的钟声压制胡格诺教徒的干扰以为报复。在巴黎圣马达德教堂前面，新教徒的一次集会因受教堂钟楼嘹亮钟声的干扰而取消。这时，一个新教徒到教堂抗议而被杀。出于愤怒，新教徒劫掠了这座教堂，并把神像与十字架捣碎。在这场争斗中，有80个信徒受伤（1561年12月27日）。
凯瑟琳想用《元月诏书》（Edict of January）来安抚天主教徒（1562年）。该诏书要求胡格诺教徒把以前侵占的教会建筑还给天主教，只能在城墙之外的郊外举行聚会。天主教领袖同意贝兹的观点，认为该诏书实际上要求双方互相容忍，并承认新教是法国一个合法的宗教。议会领袖们当面告诉凯瑟琳，他们宁可死去，也不愿签署通过该项诏书。蒙特莫伦西与圣安德烈指责凯瑟琳的政策时，她即解除他们的职务。图尔农（Tournon）枢机主教抨击她时，她命令他退休，并解除他教区的教职。天主教的传教士指责她是一个残忍淫荡的王后——当时苏格兰教改家新教徒约翰·诺克斯，也以同样的词语形容“苏格兰天主教王后”。
1562年3月1日，星期日，吉斯公爵带着200名武装随从经过第戎（Dijon）西北方约40英里的瓦西村庄时，停在该地一所教堂内望弥撒。这时附近谷仓内胡格诺教徒聚会所唱的赞美诗干扰了仪式的进行。他派一个人请那些新教徒暂停15分钟，等弥撒完毕后再唱。胡格诺教徒拒绝了。吉斯公爵继续他的弥撒时，他的一些随从与新教徒发生言语上的冲突，随即拔出宝剑，胡格诺教徒也用石头攻击。一块石头在吉斯公爵离开教堂时打到他，公爵头破血流，他的随从立即冲入由男女老少500人组成的聚会，杀死了23人，伤了100人。“瓦西惨案”激起法国新教徒战争的狂热，天主教徒，特别在巴黎，认为应该给少数捣乱分子一个适时的警戒。凯瑟琳命令吉斯公爵到枫丹白露来见她，他拒绝了，继续往巴黎迈进。蒙特莫伦西和圣安德烈，带领2000人加入他的阵容。孔代召集新教徒的军队，携带武器在摩城（Meaux）集合。天主教由3人联合率领的军队向枫丹白露进军，监禁了太后和王室，并强迫他们前往距巴黎27英里的麦兰（Melun）。他们设立一个新的枢密院，大部分由吉斯公爵的亲信组成，而把奥皮塔尔的人排斥在外。孔代领导1600名战士到奥尔良，呼吁所有新教的聚会所提供军队。宗教战争从此揭开了序幕（1562年4月）。
