《马德里条约》渐次公开时，查理五世简直成了众矢之的。德国新教诸侯，面对他势力的扩展感到恐惧。意大利反对他攘夺伦巴底的宗主权。克莱门特七世公开宣布，弗朗索瓦在马德里所赌的咒无效，同时参加法国、米兰、热那亚、佛罗伦萨及威尼斯筹组的《科尼亚克共同防卫联盟》（1526年5月22日）。查理大骂弗朗索瓦不是人，一面下令虐待他留做人质的儿子，一面准备要弗朗索瓦再到马德里来坐牢。为了报复克莱门特，查理令他手下的将军准备采取行动。
一支由德国人和西班牙人组成的军队向南涌入意大利。这支军队用云梯攻入罗马（攻城时波旁公爵阵亡），把城内劫掠一空。此次劫掠之惨，远甚于以野蛮人著称的哥特人和汪达尔人所为。这支军队，除了杀死4000名罗马人外，还把教皇克莱门特囚在圣安杰洛。欧洲群情激奋，这时，留在西班牙的查理五世发言辩护，他说，这不是他的本意，他们之所以这样做，主要是由于待遇太差。但事实上，他在罗马的代理人不但把教皇从1527年5月6日囚禁到12月7日，而且释放时，还狠狠敲了行将破产的教皇一大笔竹杠——36.8万克朗。教皇向弗朗索瓦和亨利诉苦，弗朗索瓦派罗德雷为将，率兵进入意大利，把帕维亚烧杀一空。弗朗索瓦报了两年前在此兵败被擒之仇，但把意大利人搞迷糊了：为什么法国盟友的行为，竟比德国敌人还糟？法军越过罗马，进围那不勒斯。城中缺粮，饿殍载道。弗朗索瓦的这种做法，惹恼了热那亚海军将领安德烈亚。他把他的海军投向查理五世，同时设法供应城中粮秣。那不勒斯稳住了。由于旷日持久，现在轮到法军缺粮。1528年，罗德雷苦战而死，攻意法军全行瓦解。这个阶段的欧洲，在老百姓串演的悲剧中，有时穿插着不少统治者的闹剧。弗朗索瓦恢复自由后不久，尽管他两个儿子尚在西班牙的布尔戈斯，但他向查理五世宣战。查理召来法国使臣恨恨地说：“你们的王居然敢对我宣战！试问他是什么东西？他是我的囚犯……他是懦夫、无赖、小人！他和我订过《马德里条约》，却说话不算话。如果他还有一点点丈夫气，叫他单独和我挑战，我答应和他决斗。”这番话传到弗朗索瓦耳里，他派了一个使臣去和查理说：“决斗就决斗。”查理指定了地点，要使臣告诉弗朗索瓦定日期。一场好戏似乎就要开锣的样子，但由于法国贵族不赞成，他们用种种巧妙的方法，阻挠信使的来往，以致这项决斗只有延到“太阳从西边出来的那一天”了。时代已不是从前的那个时代，国与国之间经济政治的利害千差万别，别说私人决斗，就是雇用佣兵，也已难解决问题。以大规模毁灭性战争，解决国与国之间的争端，是近世国家解决问题的方式。从这个观点来看，查理与弗朗索瓦的决斗不成，可以说是必然的。
保持和平需要技巧和智慧，这一点，世界上的男性统治者，该虚心向两位伟大的女性讨教。露易丝写信给荷兰摄政玛格丽特，拜托她传话给她的侄子——罗马皇帝查理，说弗朗索瓦情愿放弃对佛兰德斯、阿图瓦及意大利的请求权，并赔款200万克朗，以赎回他的两个儿子。玛格丽特对查理说了，但查理说，他要法国割让勃艮第，同时答应波旁公爵的要求。“何必呢？”玛格丽特劝她侄子，“你明知现在叫法国割让勃艮第办不到，提这个要求又有何用？至于波旁公爵的要求，目前公爵已死，何不做个顺水人情？”查理一想有理，于是就产生了《坎特伯雷协定》——赫赫有名的《夫人和平协定》（La Paix des Damps）。法国以工商业和老百姓的血汗钱，赎回了两位囚禁了4年的王子。他们随着自由带回的，是许多备受虐待的故事。这些故事曾使弗朗索瓦及整个法国大感愤怒。
弗朗索瓦四处结盟。对亨利八世，他致送了一笔抚慰金，以示没有邀他参加坎特伯雷协定的歉意。亨利八世这时正恨查理干预他的“离婚”，因此答应支持弗朗索瓦。不到一年，弗朗索瓦除英国外，又结了许多盟友：德国新教诸侯、土耳其及教皇。不过，教皇有点靠不住，因为在答应与弗朗索瓦结盟后不久，他又和查理做起朋友来。1530年，他特别为查理加冕，在历史上，这是教皇为神圣罗马皇帝所做的最后一次加冕。加冕之后不久，鉴于皇帝威权太大，事实上查理已把意大利视为他的一省，于是，克莱门特又转而寻求与法国的结盟。为了表示他的诚意，他特别将他的侄女凯瑟琳许配给弗朗索瓦的次子奥尔良公爵亨利。1533年10月28日，法国国王和教皇相会于马赛，教皇顺便给亨利及其侄女主持婚礼。一年后，克莱门特即蒙主召，弥留时，他尚依违于弗朗索瓦与查理之间。
身为神圣罗马皇帝的查理，目前35岁。1529年，他获知土耳其人进围维也纳，是弗朗索瓦、露易丝及克莱门特七世策划围攻神圣罗马帝国的一部分时，用苏丹使臣对斐迪南的话来说，他简直给吓昏了。现在，弗朗索瓦更与突尼斯首领巴巴罗萨有联络。巴巴罗萨常出没于地中海西部，劫掠沿海城镇，攻击海上商船，不但抢东西，而且抢人去做奴隶。为了铲除这一基督世界的大害，查理毅然负起责任。他集结了他的海陆军，跨海攻击突尼斯。（1535年）打下突尼斯，释放了沦为奴隶的基督徒1万余人。为了酬劳他的士兵，他纵容他们大肆劫掠。这次被屠杀的穆斯林，简直不计其数。在博纳和拉·戈莱塔留了部分守军，1536年4月5日，查理即以对抗法国与伊斯兰教国家、基督教世界保卫者姿态凯旋罗马。弗朗索瓦这时一面重新提出他对米兰的请求权，同时派兵征服萨伏依公国（1536年3月），开辟进攻意大利的通路。这一来，查理气得火冒三丈，他在新任教皇保罗三世及所有红衣主教之前，一面剖析他缔造和平的苦心，一面历数弗朗索瓦的罪恶。他说，弗朗索瓦破坏《马德里条约》，破坏《坎特伯雷协定》，和教会叛徒（指德国新教诸侯）结盟，和基督教世界敌人（指土耳其和突尼斯）结盟。最后，他又要求弗朗索瓦和他决斗：“让我们不要再流无辜百姓的血。让我们面对面解决争端。用什么武器由你挑选。……决斗之后，让德、法、西班牙组成联军，一方面对付土耳其，一方面根除基督教世界的异端。”
查理的这番话说得很微妙，因为他可迫使教皇不得不和他站在同一条阵线。不过谈到他和弗朗索瓦决斗，大家都感到不合时宜。1536年7月25日，查理以5万大军入侵普罗旺斯。他的战略是沿罗讷河而上，对萨伏依地区法军行侧翼攻击。法军守将昂·德·蒙莫朗西自量兵力不如查理，于是采坚壁清野政策。查理一来，他便撤退，退时将所有物资全行带走。部队经常吃不饱，进无所获，查理只好知难而退。保罗三世欲使查理全力对付土耳其和新教徒，促使弗朗索瓦与查理讲和。他将这两位巨头请到尼斯，让他们各住一间防范严密的房子，由他来往传话，而产生了一个10年休战公约（1538年6月17日）。休战公约签订后一个月，在埃莉诺拉——对这方面来说是夫妻，对那方面来说是兄妹——的安排下，两巨头以私人身份在艾格莫尔特见面了。这次，他们不谈权势只叙亲情，气氛显得非常轻松愉快。查理蹲着去抱弗朗索瓦的幼子。弗朗索瓦以一颗价值连城的大钻戒送给查理。戒指上刻有几个字“爱的凭证与表征”。查理收了戒指，立刻从他颈上把一条金羊毛项圈取下，替弗朗索瓦戴上。他们一道上教堂望弥撒时，全城人为和平而欢呼：“皇帝万岁！国王万岁！”
1539年，根特背叛查理，与布鲁日及伊普尔（Ypres）联合，向法国投诚，但弗朗索瓦拒绝接受。一次，查理欲从西班牙返回内地，但海道为叛兵所阻。弗朗索瓦获知，即向他建议，请他由法国通行。有人建议弗朗索瓦，查理通过时，半途将他劫持起来，逼他把米兰割让给奥尔良公爵。可是，弗朗索瓦说：“人情做到头，打鸡抹断喉。”弗朗索瓦有个弄臣叫特贝利特（Tribouillet），这时在其《呆瓜日记》（Fool’s Diary）上这样写：“他（指查理五世）如果假道法国，便是一个比我更呆的呆瓜。”弗朗索瓦笑问：“假如我让他顺利通过？”“那就需要修改了。”“怎么改？”“我就把查理的名字抹去，而补上陛下的名字。”弗朗索瓦终不为所动。他不但让查理顺利通过，而且令沿途城镇设宴款待。
然而，这段交情在帕维亚附近西班牙守军捕到一名法国密使时便告结束了。因为这位密使，持有法国国王同意与苏里曼联盟的函件（1541年7月）。这段时期，巴巴罗萨又开始攻击意大利沿海城镇。查理率领一支舰队自西班牙出马洛卡岛（Mallorca），想一举击灭巴巴罗萨。但天不从人愿，中途遇风只好空手而回。从这时起，查理的运气即走下坡。1539年，他最宠爱的皇后死了，他自己的健康也江河日下。1542年，弗朗索瓦欲取米兰而对查理宣战。站在法国一边的有瑞典、丹麦、戈尔德兰、克勒夫、苏格兰、土耳其及教皇。站在神圣罗马帝国一边的，只有亨利八世，亨利八世答应和他并肩作战还是附有条件的。令查理伤脑筋的还有一点，西班牙议会拒绝为他筹措战费。1543年，土法联合舰队进围尼斯——尼斯现为皇帝领土。尼斯之围虽解了，但巴巴罗萨及其穆斯林军队攻陷了土伦。他们不但在土伦过冬，而且就在那里拿基督徒当奴隶拍卖。为了挽回颓势，查理大动脑筋。他首先将教皇争取过来。其次，答应不问重婚之罪而获得菲利普的支持。在打垮克勒夫公爵后，他便集中全力来对付弗朗索瓦。1543年10月，弗朗索瓦发现同盟离心，敌势益强，于是掉头就走。查理本可进摄其后，但现在又面临部队补给的难题，于是趁势提出和平条款。1544年9月18日，查理与弗朗索瓦签订《克里皮条约》（The Treaty of Crépy）。条约中言明，法国国王放弃对佛兰德斯、阿图瓦及那不勒斯的请求权；皇帝放弃对勃艮第的请求权；皇帝的公主下嫁法国之子，并以米兰为嫁妆——以上安排是可于1525年达成的，如那时做成，必可少流许多血。现在，查理便有工夫到缪赫尔堡（Mühlberg）去对付新教徒了。意大利画家提香，在这里描绘的皇帝是：虽已饱经忧患，体力衰颓，但仍志得意满，豪气万丈。从神情上观察，查理这时显然还没有患上要命的关节炎。
至于弗朗索瓦，显已奄奄一息。整个法国也是如此。就某个角度观察，弗朗索瓦样样都有，只是没有一样：荣誉，因为法国在他领导下，骑士精神已荡然无存。土耳其人西来之事不怪他，纵无他的邀请，他们也会来的。土耳其人西来，帮了弗朗索瓦一个大忙——替他牵制住了皇帝。假若皇帝不受牵制，西班牙宗教裁判所必已遍布于佛兰德斯、荷兰、瑞士、德国及意大利。在弗朗索瓦的领导下，法国步入了前所未有的富强康乐之境，但也正是他，把法国推向了破产和战争边缘。他临终前一个月，一面和查理握手言欢，一面却派人送20万克朗给德国新教徒，暗嘱他们反抗查理。他和查理是一对天生的马基雅维利信徒。他们相信，政治家为了保国卫民，可以不受一切道德规范的限制——尽管这些道德规范是他们期望他们国民信守的。弗朗索瓦几度使法国陷于战火，法国人并不埋怨。法国人不赞成他的，是他及他宫中的奢靡作风和排场。自1535年起，法国人提到他便摇头。
然而，弗朗索瓦还在醉生梦死。在他临死前几年，尚拼命在枫丹白露大兴土木。那里的宫殿精雕细镂，使意大利人见了都会眼红。弗朗索瓦找来一大群年轻漂亮的女人，成天置酒取乐。1538年，他染上了梅毒，悬雍垂（uvula）溃烂，说话结结巴巴。他想尽方法医治，甚至采用巴巴罗萨建议的水银丸，但终归无效。毒疮溃烂，臭气熏天，由于精神受到影响，他原来明亮的眸子变得暗淡无光。他本来不信神，现在却信起来了。每吃东西他都提心吊胆，因为，他疑心宫人会为讨他继承者的欢心而对他下毒。朝臣趋向太子，大大使他伤心。他怀疑大家希望他速死。拉姆伯雷特（Rambouillet）是他最后养病的所在，当他知道他不久于世时，他召来了太子，他叮嘱他不可受女人控制，因为他知道，太子对狄安娜·布瓦迪耶（Diane de Poitiers）正爱得入迷。说完，做了一个简短的忏悔，接着便咽气了。吉斯公爵弗朗索瓦，站在门口对隔壁房间里的人低声说：“老骑士过去了。”弗朗索瓦得寿53岁，统治法国足足32年。弗朗索瓦在世时，法国人感到32年实在太多了，但自他逝世后，大家又对那段日子怀念不已。弗朗索瓦一生爱美，他即使有错，也错得可爱。在法国人的观念中，弗朗索瓦和法国已混而为一。
同年，英国国王亨利八世逝世。两年后，轮到弗朗索瓦的姐姐。弗朗索瓦病危时，玛格丽特住在昂古莱姆。她听到弟弟病危消息时，她几乎吓得失去了理智。“谁能去把我弟弟法国国王健康的消息给我带来？他来时，无论他身上多脏多臭，我都会抱他吻他。我要把他当作全法国最大最好的人来款待。……为了带来这个消息，他可能累了乏了。他需要休息，我要把我的床借给他。我宁可躺在地板上，听他讲述这个好消息。”派到巴黎去打听消息的人回来了。他们商量好骗她。他们说，王的龙体非常健康。好消息没有说完，其中一个修女掉下了一滴眼泪。这滴眼泪，揭穿了所有美丽的谎言。玛格丽特在一所修道院整整待了40天。在这些日子中，她整天和修女诵经礼忏。
回到坡市和涅拉克，她眼看丈夫花天酒地，女儿放荡不羁，除祈祷忏悔外，别无他法。在过去，她的思想行动虽不能算是一个十足的新教徒，但和一般新教徒已差不了多少。可是现在，她觉得足以安慰她的，还是充满神秘色彩的天主教仪式。在香烟缭绕中，聆听迷人的圣乐，可以把人带入一个静谧的境界。加尔文教派正向法国南部蔓延。对这个教派她感到吃惊。为了追求内心的宁静，她拾取了儿时的信仰。1549年12月的一天，她眼看一颗彗星划过天际，接着即发高烧。死，对于这个享尽荣华富贵、历尽世事沧桑的人来说，已不算是什么了。下面这首诗，是她临死前几年写的，从诗中我们可以看出她对死已无所恐惧：
主啊，这一天什么时候到来？
我切盼着，
因为我可以更接近你。
……
不错，我要道别，
不过，我不哭泣；
因为，世上最好的礼物，
就是静静地死去。
