以弗朗索瓦好大喜功的天性，在法国的皇冠上，除缀上米兰这颗宝石外，最好还加上那不勒斯。路易十二曾满足于法国的自然边界，换句话说，让法国的主权只到阿尔卑斯。但弗朗索瓦对这一说法不同意，他即位后，即向马克西米连·斯福尔扎（Maximilian Sforza）公爵说：我要米兰。公爵当然不答应，经过几个月的准备，弗朗索瓦组成了一支大军。1515年8月，他率领大军，取道一条新而危险的小径——许多地方要用炸药炸开才能通行，越过阿尔卑斯进入意大利。在距米兰9英里处的马里尼亚诺，弗朗索瓦碰到了斯福尔扎的瑞士雇佣兵。经过两天（9月13日至14日）的厮杀，由于法国大军几乎从天而降，一下就叫瑞士雇佣兵躺下了1万多。弗朗索瓦身先士卒，使法国人个个奋勇争先。结果，法国人胜利了。胜利的君主，照例在战场上对特殊勇敢的人，要封之为骑士。但弗朗索瓦在封别人前，却来了一个史无前例的举动。他一下跪倒在巴亚尔领主皮埃尔之前说：“请借你那赫赫有名的骑士之手封我，别害怕，别拒斥。”巴亚尔领主说：“依照职级，我王是爵士之上的最高爵士，哪有降其尊荣而求封之理。”这位21岁的统治者，却坚持如果不封便不起来。于是领主只得遵照传统仪节，将他封为骑士。领主把他自己的剑解下来说：“剑呀剑，你现在已成万代不朽之宝，你获得了举世无双的荣誉，我应好好把你保存起来。因为今天，一位英俊威武的王，因你而变成骑士，此后，除非奉命征讨土耳其、莫尔及萨拉逊，否则我不敢再用你了！”弗朗索瓦以征服者姿态进入米兰。他把战败的公爵送回法国，为了表示宽大，他赐予他一份丰厚的年金。征服米兰后，弗朗索瓦又连下帕尔马和皮亚琴察。最后，在博洛尼亚与教皇利奥十世签订条约，签约仪式无比隆重。这项条约在教皇和他看来，都是一项了不起的外交胜利。
弗朗索瓦奏凯归国。这次胜利使他不但成为法国人崇拜的偶像，也成为全欧洲的英雄。勇冠三军，统帅而能与士卒同甘共苦，士兵对他佩服得五体投地。这次胜利，他本可大吹大擂，但他尽量约束自己。他自己毫不居功，对别人则不吝赞美。弗朗索瓦虽有着许多优点，却有着一大缺点：过分爱名。由于过分爱名，他冒昧问鼎皇帝宝座，梦想做查理一世——西班牙及那不勒斯君主、法兰西和荷兰伯爵兼神圣罗马皇帝——因为这样，便可要求伦巴底和米兰的统治权——他终日神魂颠倒。为了实践皇帝美梦，他便不能不与查理五世角逐，角逐需要贿赂，在贿赂上，查理花的钱比他多，因此，抢去了皇帝头衔（1519年）。皇帝头衔给查理抢去，使法国四面受敌。弗朗索瓦与查理的这项角逐，使西欧长期陷于动荡不安。这项角逐直到他逝世前3年才结束。
查理与弗朗索瓦之争，说来也非毫无缘由。在查理未当选神圣罗马皇帝前，他就向法国要求勃艮第的统治权。他据以要求的理由是，这项统治权是属于他祖母——号称“勇士”查理之女——玛丽的。米兰，谁也不许动，因为那是皇帝的采邑。查理据有的西班牙领土那瓦拉，弗朗索瓦则认为应归还他的属侯亨利·德·阿尔伯特。除了这些枝枝节节的问题外，最大的争端在于：谁是欧洲的主人？查理说是他，弗朗索瓦说是他。另外，土耳其人说，是苏里曼。
弗朗索瓦先动手。鉴于查理在西班牙有政治革命，在德国有宗教革命，于是他派兵越过比利牛斯进占那瓦拉。这支部队失败了，失败的原因，是统兵之将罗耀拉身受重伤（1521年）。另外一支部队，南下守米兰，由于粮饷不继，以致全军叛变。拉·比科卡（La Bicocca）一役，法军全被解决。自此，米兰落入查理之手（1522年）。更不幸的是，米兰法军守将也投降查理。
波旁公爵查理，是那个在1589年至1792年统治法国的权贵家族之长。其拥有的财富，仅比国王次一等，他手下有500位贵族。他是法国最大最强同时也是硕果仅存的一位公爵，因此在很多方面国王也得尊重他的意见。他屡从弗朗索瓦出征，由于英勇过人，特别在马里尼亚诺一役中，有着非常的表现，因此甚获弗朗索瓦器重。不过，波旁查理对统治很外行。他的粗暴统治使米兰人感到难以忍受。在米兰，他垫出了10万利维尔。这笔钱希望从国库取偿，结果希望落空。弗朗索瓦怕他造反，把他召回法国。不知是有意还是无意，弗朗索瓦竟公然给他难堪。波旁查理所娶为波旁的苏珊娜（Suzanne）。苏珊娜从母亲那里继承了一大笔财产，但其母在遗嘱中说，苏珊娜若死无嗣，这笔财产即归于王。1521年，苏珊娜果死无嗣；却留了一份遗嘱，言明她的遗产，全部归由其夫继承。弗朗索瓦及其母出面抢夺这笔财产，他们主张，遗产应照苏珊娜之母的遗嘱处分，但波旁查理则据其妻的遗嘱为对抗。事情闹到巴黎法务院，法务院判决对波旁查理不利。弗朗索瓦愿意折中处理：遗产归我所有，但一切收入当波旁查理在世时，完全任其享受。弗朗索瓦之母更说，如波旁查理将这份遗产赠她，她愿意再做他的新娘——这时她51岁，波旁查理31岁。波旁查理对这两种办法都不接受。神圣罗马皇帝，查理五世，这时对这项争论插手了。他的建议是：波旁查理如同意与他妹妹埃莉诺拉（Eleonora）结婚，他愿以帝国全部兵力为后盾，帮他争夺这项继承权。波旁查理同意了。他趁夜越过边界，到达查理五世那边。查理五世以帝国将军的名义，派他驻守意大利（1523年）。
弗朗索瓦派邦尼维特——玛格丽特的情人——去攻击他。这位情场健将在战场却不堪重用。他统率之兵在罗马纳诺（Romagnano）一战而溃。溃退时，担任后卫的拜亚德·巴亚尔骑士身受致命重伤（1524年4月30日）。波旁查理清点战场，发现了这位骑士。他可怜他，安慰他。但他说：“我的公爵，我固然可怜，因为我快死了，但我看你比我更可怜。因为，我死是为国而死，你生则虽生犹死，因为你背叛国家，背叛王，背叛自己的誓言。”波旁查理听此，急急掉头而去。他走时，还把通往法国桥梁全行焚毁。波旁查理与查理五世及亨利八世订约：相机三路进兵攻打法国；胜利后，土地由三人均分。进兵时，波旁查理打的是普罗旺斯。先占艾克斯，后进围马赛。由于前有坚城，后乏粮秣，最后溃败了。既败之后，只好收拾残兵迫守意大利（1524年9月）。
弗朗索瓦此时认为可趁机追袭波旁查理，夺取米兰。但他不该听邦尼维特的建议：先攻帕维亚，再从南方取米兰。1524年8月26日，弗朗索瓦进围帕维亚。帕维亚坚固无比，法军于是屯兵坚城之下，费时4个月毫无进展。既不能进，又不能退，敌人——波旁查理、洛尼的查理（那不勒斯总督）、佩斯卡拉的马基——集结了2.7万余众。2.7万敌军出现于法军之后。1525年2月24日，弗朗索瓦发现前后受敌，想退已经来不及了。敌人前后夹攻时，弗朗索瓦英勇一如往昔。激战中，经他手刃的敌人不知有多少。可是，由于前禁后攻，部队施展不开，单凭其一己之勇显然无济于事。他的步兵炮兵挤在一堆，使法军赖以制胜的大炮一点也不能发挥威力。法军动摇。带头逃命的，是担当后卫的阿隆松公爵。弗朗索瓦亲自督导残兵作战，随侍他的只有少数勇敢的贵族。一阵激战下来，法军伤亡惨重，弗朗索瓦的脸上手上、腿上都挂了彩。战争持续下去，人虽不困，马却乏了。弗朗索瓦在马累倒后，犹独自持剑步战。御前侍卫一个继一个倒下，最后他真成了个孤家寡人。敌兵像蚂蚁般把他围着，他们正要致他于死时，一位敌军军官认出了他。这位军官把他护送到洛尼查理处。洛尼查理给他深鞠一躬，便解除了他的武装。
弗朗索瓦被囚于克雷莫纳（Cremona）附近的皮齐盖托内（Piighettone）的森林中。这时，他获准写信给他母亲——在他出征期间的法国代理统治者。那是一封脍炙人口的信：
（致法国摄政）
母后，接到此信，你应知对儿之苦难如何自持。儿今留存于世者，除荣誉及生命外，已无一物。为于苦难中，得慰慈怀于万一，儿故请求草措此信。……母后明智，祈勿愤激，盖儿深信，上帝仁慈，绝不我弃……
这封信，曾被后人广泛引用——善意的、恶意的。玛格丽特也收到一封与此大同小异之信。信发出后不久，回信来了：
我们的主：昨天接读你的来信，我们感到无上快慰。信中最使我们感到快慰的一点，就是知道你很健康。你知道，你的健康是我们生命所系。现在，我们任何思虑都没有，除衷心赞美上帝外，就希望继续听到你的好消息。上帝既以我们三人为一体，则此一体即不容分开。现在，我们是以2/3，写信给我们的1/3。在此，容我们谨附上对你的爱。我们是你的妈妈和姐姐，同时也是你忠顺的仆人。
露易丝，玛格丽特
对此刻在马德里的皇帝，弗朗索瓦也写了封信。这封信异常谦卑：“一个身为臣虏的法兰西王，特请陛下开恩赐还……陛下留臣于此，不过为一个无用之囚徒。设若仍使臣王法兰西，则臣必率法兰西永为陛下忠诚的奴仆。实则如何，幸陛下图之。”由这封信，可见弗朗索瓦身处逆境并无任何气节。
查理五世接到胜利消息时，他颇为沉得住气，左右都说值得大大庆祝，他并不许可。据说，他摒弃从人进入寝宫，唯一之事就是跪下来祷告。他立刻拟定议和条件及释放法国国王的条款：（1）法国应割让勃艮第，并放弃对佛兰德斯、阿图瓦及意大利的请求权；（2）法国应承认波旁公爵要求的一切土地及权利；（3）法国应同意让普罗旺斯和多菲内（Dauphiné）为独立国；（4）法国应归还所有原属英国之土地，如诺曼底、安茹、加斯科涅及吉耶讷等；（5）弗朗索瓦应答应与皇帝结盟对抗土耳其。他把写好的条款分送弗朗索瓦与露易丝。露易丝的回答是，法国绝不轻易放弃寸土；如启战端，愿牺牲至最后一人。想不到这位老人，对此事的处理，如此明智果决，以致法国人因此原谅了她过去所犯的一切过错。她立即动员全国兵马，对可能遭受攻击的据点严加戒备。为转移查理五世对法国的注意力，她劝土耳其的苏里曼，暂勿进攻波斯，而把军事矛头指向西部。我们不明白为什么苏里曼会听她的，但1526年，他果然进兵匈牙利，同时于莫哈奇大败基督教联军。这一来，如果查理五世要打法国，那就会惹起基督世界的公愤。露易丝这时更向亨利八世和克莱门特七世说，如果让查理五世的领土要求实现，英国和教廷必将大受其制。亨利觉得有理，再加上露易丝答应给他200万克朗作“赔款”的条件下，他与法缔结攻守同盟（1525年8月30日）。露易丝外交手段之厉害，确使世人为之侧目。查理五世对此也只有甘拜下风。
在查理五世、洛尼及露易丝三方面同意下，弗朗索瓦的囚禁地点转移到西班牙。1525年7月2日，弗朗索瓦到达巴伦西亚时，查理五世曾有一封很客气的信给他。尽管信上很客气，待遇却很不客气。弗朗索瓦被囚在马德里的一座古堡内，囚室非常狭隘。在武装看守监视下，每天只有一段时间放风。放风时他可以骑骑骡子。弗朗索瓦请求查理接见一次，查理满口答应，接见却遥遥无期。为了便于索取高价，他有时下令将弗朗索瓦关上两个礼拜不放风。露易丝建议由她出面商谈，查理认为她不好对付而不接受。在查理看来，从囚犯身上打主意比较便利。露易丝曾向查理说，玛格丽特现正孀居，“如能使小女侍奉箕帚，实为所愿”，但他中意的是葡萄牙的伊萨贝拉小姐，因为伊萨贝拉不但有90万克朗的嫁妆，而且要结婚立刻便可结婚。被囚禁了两月之后，弗朗索瓦病倒了。病得很严重。西班牙人都说查理手段太毒辣，因此反而同情弗朗索瓦。弗朗索瓦一病，西班牙有不少人为他祈祷。查理自然也为弗朗索瓦祈祷，因为万一他死了，这笔政治竹杠便敲不成了。他为此去探视弗朗索瓦。他答应他，不久就会开释，同时准许他姐姐来看他。
1525年8月27日，玛格丽特自艾格莫尔特湾（Aiguesmortes）起航，抵巴塞罗那后，坐轿沿崎岖小径，走遍了半个西班牙才到马德里。在这段艰苦行程中，她以吟诗和给弗朗索瓦写信来安慰自己。在给弗朗索瓦的信中，她有下列句子：“为了你，我愿付出一切，即使粉身碎骨，我也绝不畏缩。想到能为你效劳，我便感到安慰和荣耀，因此一切艰难困苦，我都可以克服。”最后，她终于在牢中看到了她的弟弟。玛格丽特初见弗朗索瓦时，病已大有起色，但至9月25日，病情忽然加剧，弗朗索瓦陷于弥留状态，眼看就要去世。玛格丽特跪下来祈祷，左右甚至已请来行临终圣礼的神父，但病况又奇迹般地转好起来。玛格丽特陪了弗朗索瓦一个月，最后到托莱多去见皇帝。查理这时获知英法联盟，他对露易丝的大胆作风极表愤怒，因此，对玛格丽特的求见非常冷淡。在这种情形之下，一切口舌当然均属白费。
现在，弗朗索瓦手上只剩一张王牌。这张王牌一打，他显然有被终身监禁的可能，但一切方法都已不灵，只有打出碰碰运气。在叫玛格丽特尽速离开西班牙后，他于1525年11月签署了一封信：法国王位传给太子弗朗索瓦二世；由于太子年仅8岁，指定露易丝为摄政；露易丝设有不幸，摄政一职交给玛格丽特。查理看到这张王牌慌了，弗朗索瓦一旦放弃王牌，囚他还有什么价值？为了保全弗朗索瓦的利用价值，查理以弗朗索瓦和他签订《马德里条约》（The Treaty of Madrid）为条件而放还弗朗索瓦。1526年1月14日签订的《马德里条约》，内容除前所照会露易丝者外，尚加上一条以弗朗索瓦两个最大的儿子为人质。弗朗索瓦为坚查理之心，还同意与查理之妹，葡萄牙孀后埃莉诺拉结婚。最后，弗朗索瓦还赌咒，如果他不忠实履行条约，愿上帝罚他再到西班牙坐牢。事实上，1525年8月22日，他就预先写了一份诏书交给他的侍卫保管，诏书说：“举凡我签署的条约、协约、否认状、赦令、废除令、法规部分适用令及各种盟誓，如与我本人的荣誉及法国的利益相违背者，均属无效。”签订《马德里条约》前夕，他除特别把这份诏书念给代表他去从事协商的人听外，并宣称，这个条约的“是在武力强制、与终身监禁威胁下签订，因此，其中所载的一切，自然是无效的”。
1526年3月17日，洛尼在西班牙伊伦（Irún）与法国昂代（Hendaye）交界的比达索阿（Bidassoa）河上，将弗朗索瓦交给法国宫廷官员罗德雷，并换取弗朗索瓦的两个儿子，弗朗索瓦二世和亨利。交接手续是在一艘船上举行，弗朗索瓦与二子挥泪道别时，船即径驶法国对岸。脚踏法国土地，弗朗索瓦一跃上马，即纵声欢呼：“我又是王了！”马直奔贝约讷，那里露易丝和玛格丽特正期待着他。一切不过问，先到波尔多及科尼亚克休养3个月。他一方面，需要补一补，也得尽情玩一下。露易丝因与沙托布连的女伯爵（Comtesse de Chateaubriand）不睦，这次特选了一个18岁的金发绝色宫女陪她来照料弗朗索瓦。这个宫女叫安妮·德海莉·德皮塞连（Anne de Heilly de Pisselieu），一来便取得了弗朗索瓦的欢心。一经宠幸，立刻便爬到沙托布连女伯爵埃莉诺拉的上面。从此，她在弗朗索瓦心目中所占的地位，即仅次于他母亲和姐姐。她在弗朗索瓦与埃莉诺拉婚姻关系之间极力周旋，她颇满足于弗朗索瓦和她的偶然幽会。为了掩人耳目，弗朗索瓦叫让·德布罗塞（Jean de Brosse）做她的丈夫，并封她丈夫为公爵，她为女公爵。公爵留下妻子，告退到一个遥远的地方去享受一笔财富时，弗朗索瓦再赐给他一个会心的微笑。
