哥伦布在巴塞罗那受到国王与女后的欢迎，在宫里住了6个月，并接受“洋海舰队总司令”这一头衔——所谓洋海，指亚速尔群岛以西的大西洋。他受命为新大陆总督，或如他自己所称的“亚洲与印度各岛屿、大陆的副国王与总督”。由于传闻约翰二世正装备一支舰队横渡大西洋，斐迪南请求教皇亚历山大六世划定西班牙在“洋海”里的权利。这位西班牙的教皇，在一连的敕（1493年），沿着亚速尔群岛与佛得角群岛以西270英里处，划一条南北向的想象线，线以西所有非基督教的土地，统归西班牙，以东则尽属葡萄牙。葡萄牙人拒绝接受这一分界线，一场战争迫在眉睫。这时，双方政府终于以《托德西利亚斯条约》（Treaty of Tordesillas，1494年6月7日）协定，订约前发现的土地，该以佛得角群岛以西250里格的一条经度为界，但嗣后发现的土地，则以370里格为度（巴西东方一角落在第二界线以东之处）。教皇的敕书把这些新土地称为“印度群岛”。学者如彼得罗·马蒂尔·丹格拉（Pietro Martire d’Anghiera）也接受哥伦布自认为已经抵达亚洲这一想法。这一错觉持续到麦哲伦（Magellan）环绕地球航行为止。
为了获取黄金，斐迪南与伊莎贝拉再供给哥伦布一支由17艘船构成的新舰队。船上载有1200名水手，将在“印度群岛”成群繁衍的动物，及5名听受西班牙人忏悔与改变“印第安人”的牧师。第二次航行于1493年9月25日从塞维尔港出发。39天后（与首次的70天对比），瞭望者看到了一座岛屿，因时值礼拜天，哥伦布特命名为多米尼加（Dominica）。他们并未在那儿登陆，因为舰队司令想要追寻更大的猎物。他从小安地列斯群岛（the Lesser Antilles）最西方的列岛经过，深为岛屿的数目吸引，于是将之命名为维京群岛（Once Mil Virgenes）——“一万一千处女”之意。它们现在仍称为维京群岛。他继续前行，结果发现了波多黎各。在那里短暂浏览之后，再继续赶往10个月前在海地留下的西班牙定居地，看看情形如何。结果发现几乎没有一人留下。那群欧洲人浪迹岛屿，抢夺土著人的黄金与妇女。他们每人拥有5个女人，从而建立起一座赤道的天堂。他们彼此争吵、谋杀，几乎被愤怒的印第安人杀戮殆尽。
舰队沿着海地海岸向东航行。1494年1月2日，这位舰队司令再卸下人员、货物，以重建一个叫作伊莎贝拉的新殖民地。在监造一座市镇与船只的修补之后，他再度航行到古巴探险。由于无法绕着古巴航行，他于是下结论说，那是亚洲大陆，或可能是马来半岛。他想要环绕该地并绕球航行，但船只装备不够。他再朝海地回航（1494年10月29日），心中猜想着他的新殖民地情形是否有异，结果震惊地发现，情形与从前竟无两样：西班牙人奸污了土著妇女，偷盗了土著人的仓廪，同时绑架土著人的男孩充当奴隶，结果招致土著人的报复，杀害了许多西班牙人。传教士甚少尝试使印第安人皈依基督教。有一位修道士曾经加入一群不满分子，开船回到西班牙，向国王与王后气馁地报道海地富裕的资源。哥伦布现在也成了一名奴隶贩子。他派出狩猎队逮捕了1500名土著人，其中400名留给移民，另外500名则遣往西班牙。后者之中有200名死在航行途中，残存者则在塞维尔出卖。但几年后，由于无法适应较冷的气候或文明的残酷，也都相继死亡。
哥伦布留下命令给弟弟巴托洛梅（Bartolomé），要他将殖民地从伊莎贝拉迁徙到圣多明戈，然后向西班牙回航（1496年3月10日），经过了93天多灾多难的航行之后，抵达加的斯。他把印第安人与金块呈给国王夫妇；其为数虽然不多，却打消了朝廷对把更多的钱投入大西洋是否明智这一疑虑。这位舰队司令不安于陆地，他血液里含有海水的盐分，他乞求至少再派8艘船做另一次尝试。获得国王和王后的同意，于1498年5月再度出航。
第三度航行先向西南开入第10经度线，然后沿此正西前进。7月31日，船员看到了虔诚的司令命名的特里尼达岛（Trinidad）。8月31日，再次看到了南美大陆，这也许比韦斯普奇（Vespucci）早一年或晚一年。他先探勘了巴利亚湾（the Gulf of Paria），然后朝西北航行，于8月31日抵达圣多明戈。第三回的定居者虽然留存下来，但在1496年所留下的500名西班牙人，每4人中就有一人患梅毒，而移民者中又分成两个互相敌对的阵营。为了平息不满，哥伦布允许每人占有一大块土地，并将住在该地的土著人掳为奴隶。这已成为西班牙移民的惯例。哥伦布历经艰难、失望之苦与关节炎、眼疾之痛，再加上这些问题的压力，身体几乎垮掉。他的心灵时不时蒙上阴影，变得易怒、暴躁、专制、贪婪，而且在惩罚上显得残酷不仁。有许多西班牙人提到过这点，他们也懊恼处于一个意大利人的统治之下。哥伦布认识到，管理殖民地的问题，与他自己的训练和脾气格格不入。1499年10月，他派遣两艘轻快帆船到西班牙，请求斐迪南与伊萨贝拉任命一位皇室长官帮他治理圣多明戈岛屿。
国王和王后信以为真，授命波巴狄拉（Bobadilla）前往，但其权限超过了哥伦布原先的期待，因为国王夫妇授给了他超过哥伦布的全权。波巴狄拉在哥伦布不在时抵达圣多明戈，并听到关于哥伦布与其兄弟巴托洛梅、迭戈对现在所称的伊斯帕尼奥拉（Hispaniola）统治方式的诸多抱怨。待哥伦布回来后，波巴狄拉即将他拘禁入狱，还加上手铐脚镣。这位命官作更进一步的讯问之后，即将哥伦布三兄弟套上锁链，然后押返西班牙（1500年10月1日）。哥伦布抵达加的斯后，写了一封可怜的信给朝中的朋友：
我建议探险印度诸地，为诸王效劳，现已17年。他们初则讨论，让我等了8年，终则指斥其事的荒诞不经。无论如何，我仍坚持不舍……现在，我已在那儿把比在非洲和欧洲更多的土地，及1700个以上的岛屿，划归君王统治……在7年里，我，凭着神圣的意志，完成了这项征服工作。正当我有资格期待报酬与退休之际，我却身不由己地受到逮捕，并负以重锁押返家国……我所受的指控，出于曾经叛变，意欲占有该地的官职人员的恶意所致……
我祈求君等，以国王和王后所信赖的忠实基督徒的热诚，览读我所有的文件，并考虑远从异地前来为这些王子效劳的我……如何在我的日子即将告终之际，一身的荣誉与财产，毫无理由地遭到剥夺，此事可谓既无正义，又无怜悯。
斐迪南其时正忙着与路易十二瓜分那不勒斯王国。他在6周之后方才下令释放哥伦布及其兄弟，并召他们入宫。国王和王后在阿尔罕布拉宫（the Alhambra）接见他们、安慰他们，并恢复他们的财富，但他们从前在新世界的权威已不再。依据他们在1492年签订的协约或同意书，国王和王后须让哥伦布全权治理他所发现的土地，只是他们觉得他已不再适合行使这一权力。他们于是任命奥万多（Ovando）为印度群岛的新总督。然而，他们承认这位舰队总司令在圣多明戈所有的财产权，与迄至那时属于他的黄金挖掘和贸易。哥伦布的余生都很富有。
但他并不满足。他不断请求国王和王后再供给他一支舰队。他们虽还搞不清楚“印度群岛的探险事业”能否带来净利，但觉得尚欠他另一尝试。1502年5月9日，哥伦布从加的斯出发，开始第四次航行。他率领着4条船和140位手下，其中包括他的兄弟巴托洛梅与儿子斐尔南多。6月15日，他看到了马提尼克岛（Martinique）。6月29日，感觉出暴风雨即将来临，舰队因而在圣多明戈附近海地海岸的一处庇护点上停泊。在那里，主要的港口内有一支30艘船的舰队，准备开往西班牙。哥伦布传话给总督，说暴风雨正在酝酿，劝他将船只多留一会儿。但奥万多无视这些警告，径自下令舰队开拔。结果飓风来临，哥伦布的船只除了些微破损外，通通幸存，而总督的舰队除一艘外，余皆遇难。连波巴狄拉的人员在内，一共丧失了500条性命，而满船的黄金，也沉没入海。
毫无疑问，哥伦布现在要在多扰的生涯中开始忍受最艰难悲惨的日子。他向西航行，抵达洪都拉斯（Honduras），继而探勘尼加拉瓜（Nicaragua）与哥斯达黎加（Costa Rica）两地的海岸，希望寻出能领他环球航行的一条海峡。1502年12月5日，起了一场暴风雨，其疯狂的威力在哥伦布的航海日志里有段生动的描写：
一共9天之久，我像一个失落者，全无任何生机。肉眼从未看见波涛如此汹涌、愤怒与满布泡沫。飓风不但阻止我们前进，并且不容我们躲往任何岬角之后以求庇护的机会。我们因而被迫流落在这个血腥的海洋上，犹如热火上的锅子在咝咝作响。天空从未显得如此恐怖，它整整一天一夜炽烈得如同一座火炉，闪电凶猛发作，使我每每怀疑，它是否袭走了我的樯桅与风帆；狂暴、恐怖的闪光使我们全都感到，这些船像要被炸毁似的。不停下雨；我并非说天下雨，因为那就像一场大洪水。我的手下疲惫得希求一死，以终止恐怖的受苦。
除了风、水、闪电与附近的岩礁造成的恐怖之外，还出现水柱——龙卷风掠过海洋所掀起的浪花，危险地袭近船只，把水“射上云霄”。哥伦布捧出了《圣经》，览读耶稣基督在卡柏诺（Capernaum）如何平息一场暴风雨，继则抽剑在空中画了一道十字，以驱除水柱。据说那如塔般的水柱随即退却。经过12个恐怖的日子后，这场咆哮终于过去，舰队停泊在现在巴拿马运河（Panama Canal）东端的一个港内。哥伦布及其手下在那里感伤地庆祝1502年的圣诞节与1503年的新年，而不知道太平洋就在40英里外。
更多的不幸相继而来。13位水手划着旗舰的小船，上溯一条河流以找寻清水时，受到印第安人的攻击，除了一名西班牙人外，余均被杀，船也被夺。有两艘船被虫蚁腐蚀得不能下海而须抛弃。另外两艘漏得厉害，须用马达日夜抽水。最后，虫蚁战胜人力，这些幸存的船只，不得不搁浅在牙买加的海滩上（1503年6月25日）。那些落魄的船员在那里停留了一年零五天，食物只能依靠当地土著人不稳固的友谊，而那些土著人也只能匀出些微的食物。在这一切困境中表现了沉着的勇气的门德斯（Diego Mendez），自愿率领6位基督徒与10位印第安人，坐在挖凿的独木舟里，航行455英里——其中80英里不见陆地——到圣多明戈求助。在这次试探中，他们的饮用水告罄，有数名印第安人死亡。门德斯终于抵达了目的地，但直到1504年5月，奥万多不愿或不能空出一条船，前往营救这位舰队总司令。到2月时，牙买加的印第安人把赠予搁浅的船员之食物，减到让西班牙人开始挨饿的地步。哥伦布身边带有雷乔蒙塔努斯的《历书》（Ephemerides），该历书算到2月29日有月食。他召见土著的酋长，警告他们说，上帝因为他们故意让他的手下挨饿，赫然发怒，将把月亮遮晦。他们全都嘲笑起来，但当月食来临时，他们慌忙将食物带到船上。哥伦布重新向他们保证，说他已向上帝祷告，恢复月亮，且向上帝许诺，印第安人嗣后将适当地供养那些基督徒。不久，月亮果真再现。
待救援抵达，时间已过去了4个多月。即使如此，奥万多派来的那条船，也漏得几乎无法回到圣多明戈。哥伦布与其兄弟、儿子，坐上一条较为坚固的船只，经过了一段漫长而多暴风雨的航程，于11月7日回到西班牙。国王和王后因为他没有寻获更多的黄金和一条通往印度洋的海峡而倍感失望。斐迪南与垂死的伊莎贝拉都没有时间接见这位满头白发的水手。他从海地所取得的“什一税”，仍然照付给他。他备受关节炎之苦而不是贫穷之苦。待斐迪南终于同意接见他时，这位看起来远超58岁的哥伦布，已经几乎无法承受赶赴设在塞哥维亚的宫廷这一漫长的旅程。他要求国王兑现于1492年答应他的所有头衔、权利与岁收。国王踌躇未决，而只给他坐落在卡斯蒂尔的一笔丰饶的财产。哥伦布拒绝接受，他追随朝廷到萨拉曼卡与巴利亚多利德。在那里，他身心交瘁死于1506年5月20日。没有一个人曾经如此重塑了世界地图。
