这一时代有人胆敢冒着大西洋的诸般险恶，以期发现印度或“契丹”（Cathay，中世纪欧洲国家对中国的称谓），这毋宁是“彰明昭著的天命”。两千多年来，一直传说在海的那一边有座神秘的亚特兰蒂斯岛（Atlantis）；后来神话又在大西洋外安置了一道泉流，泉流之水可使人永葆青春。十字军的失败迫使欧洲人发现美洲。土耳其人主宰东地中海，君士坦丁堡的奥斯曼人，及波斯与土耳其斯坦的反基督王朝关闭或阻挠陆上的通路，使东西贸易昂贵而危险。意大利甚至法国，可以不计关卡税与战争等障碍，而依附残余的贸易，但葡萄牙与西班牙过于偏西而无利可图。它们的问题在于寻觅另一条路线。葡萄牙发现一条沿着非洲海岸的路线；西班牙除了尝试一条西向的通路外，别无他途。
知识的发展早已建立地球为一球体之说。然而科学本身的错误，低估了大西洋的宽度，同时将亚洲描绘为横在另一端的大陆，静待征服与榨取，从而鼓励了人们大胆尝试。斯堪的纳维亚的水手，已在980年和1000年抵达拉布拉多，并已带回广漠大陆的消息。1477年，倘若我们相信哥伦布的记载的话，他曾造访过冰岛，并可能听到埃里克松（Leif Ericsson）航行到芬兰（Vinland）的传说。现在，这一伟大的探险，可说万事齐备，只欠金钱了（勇气已经足够了）。
哥伦布自己在第三度出航横渡大西洋之前所写的遗嘱里，曾提到热那亚为其出生地。在他现存的文章中，他的确经常以西班牙名克利斯托巴尔·科龙（Cristóbal Colón）自称，绝未提及意大利名克利斯托法罗·哥伦布（Cristoforo Colombo）。这或许是他以西班牙文书写，住在西班牙，或为西班牙君主航海，而不是因为他出生在西班牙。或许，他的祖先是移民到意大利接受基督教洗礼的西班牙犹太人；哥伦布具有希伯来的血统这一点，几乎可信。哥伦布的父亲是一名织布匠，哥伦布似乎在热那亚和萨沃纳学习了一段时间的父业。他儿子斐迪南所写的传记，则推尊他在帕维亚大学攻读过天文、几何和宇宙志，但该大学并未将他列入记录。他自己声称他在14岁时当了水手。因为在热那亚，每一条路都通向海洋。
1476年，他坐在开往里斯本的一艘船上，结果为海盗所袭，船身沉没。哥伦布提起那件事时说，他靠船的残骸的支持，游了6英里到岸上。几个月之后（他说），他再以船长或水手的身份，起航到英国，再到冰岛，然后到里斯本。他在那里结婚，并以制地图和航海图为业而定居下来。他岳父是曾为航海家亨利王子效劳的水手，哥伦布无疑从他那里听到几内亚海岸的一些传奇故事。1482年，他或许担任官职并加入从该海岸航行到埃尔米纳（Elmina）的葡萄牙舰队。他很有兴趣地读着教皇庇护二世所写的《运输史》（Historia Rerum Gestarum），并加上许多注解，该书指示非洲是可以环航的。
但他的研究越发使他向往西边。他知道公元1世纪的斯特拉博曾述及环球航行的尝试。他也熟悉塞涅卡的数行文字：“一个时代将在以后的年头来临，那时，海洋将松解各事各物的纽带，一片巨幅的陆地将出现，而先知提斐斯也会揭露新的世界，杜勒也不再是地球的尽头。”他也读过盛赞中国富庶，并把日本摆在亚洲大陆以东1500英里的《马可·波罗游记》。他在读过的皮埃尔达利《世界的形象》一，作了上千的注解。他接受当时流行的观点，认为地球的圆周为1.8万—2万英里；这再掺和马可·波罗误置日本，使他认为距离最近的亚洲岛屿，将在里斯本以西约5000英里处。他曾听过佛罗伦萨一位医生托斯卡内利（Paolo Toscanelli）写给葡萄牙王阿方索五世的一封信，信中劝说，只要向西航行5000英里，便可寻出一条通往印度、比环绕非洲更短的航路。哥伦布写信给托斯卡内利，结果得到肯定回答。他的目标已臻成熟，并在脑海里翻滚沸腾。
约1484年，他向葡萄牙王约翰二世建议，装备三艘船，以做横渡大西洋包含回程为期一年的探险。他还建议自己该受命为“海洋总司令”及他所发现的任何土地的终身总督，并该接收葡萄牙得自那些土地的所有税额、所有珍贵金属的1/10（传播基督教这一观念显然次于物质的打算）。国王将这一建议提交给由博学之士组成的委员会。他们排斥这一建议，认为哥伦布将横渡大西洋的距离，仅仅估计为2400英里太短（从加那利群岛到西印度群岛的距离，大致正确）。1485年，两位葡萄牙的航海家也向约翰国王提出了相似的计划，但同意自己资助自己，约翰至少给了他们祝福。他们于是起航（1487年），但航路过于偏北，遭遇到呼呼的西风，结果失望而回。哥伦布再作请求（1488年），国王于是接见他，他刚好及时赶上，目睹狄亚斯成功地环绕非洲后的胜利归来。葡萄牙政府受到从非洲到印度航路诸般远景的吸引，终于放弃横渡大西洋这条航路的打算。哥伦布只好转到热那亚与威尼斯，但它们并未给他鼓励，因为它们已拥有东向抵达东方这条路线的既得利益。哥伦布再委托兄弟试探一下英国国王亨利七世，后者邀他参加一项会议。当邀请抵达时，他已委身投效西班牙了。
他这时（1488年）年纪约42岁，长得高而瘦削，长脸，皮肤红润，鹰鼻，蓝眼，雀斑，红发亮亮，已转灰色，不久即将变白。他的儿子与朋友形容他谦逊、严肃、和蔼、谨慎，饮食节制，极度虔诚；其他人则宣称他虚荣，故意炫示并夸大他接受的头衔，在想象与文章中抬高自己的祖先，并贪婪地争取他享有新大陆的一份黄金。但无论如何，他比他所要求的更有价值。他偶尔逸出十诫之外，是在科尔多瓦，他的发妻去世之后，比阿特丽斯·恩里克斯（Beatriz Enríquez）为他生下了一位私生子（1488年）。哥伦布并未娶她，但他在有生之年和遗嘱中，都好好供养过她。在那轻佻的时代里，大部分显要都拥有私生子，因此似乎没人因这类事件而遭到驱逐。
其时，他也向卡斯蒂尔的伊莎贝拉提出请求（1486年5月1日）。女王将请求提交给神圣的塔拉韦拉大主教主持的顾问团体。经过漫长的耽搁之后，他们才报告这个计划不切实际，他们辩道，亚洲比哥伦布假设的更要偏西得多。然而，斐迪南与伊莎贝拉给他年金1.2万马拉。1489年，他们还发给他一封御书，敕令所有西班牙城市供给他食物和住宿。也许他们希望对其计划留有选择余地，唯恐无意中将一块大陆赠给敌对的国王。然而在塔拉韦拉委员会二度考虑、二度排斥该计划后，哥伦布决定将之呈给法国国王查理八世。这时，拉拉比达的修道院院长佩雷斯（Fray Juan Pérez），以安排他再次觐见伊莎贝拉来劝止他投往法王。王后送给他2万马拉，以资助他前往军事要塞圣塔菲（Santa Fé）的总部。他到达后，王后十分和善地听取他的请求，但顾问们再度排斥这一构想。他于是再度束装，准备前往法国（1492年1月）。
这时，恰巧有位受洗的犹太人使历史向前迈进。圣丹德尔（Luis de Santander），斐迪南的财政大臣，出面谴责伊莎贝拉缺乏想象与商业头脑，又以使亚洲皈依基督教这一远景来诱惑她，同时建议愿以自己和朋友之力来援助这一探险。其他数位犹太人——阿夫拉瓦内尔、卡夫雷罗（Juan Cabrero）及长者亚伯拉罕——也都支持他的请求。伊莎贝拉终为所动，并答应抵押其珠宝以募集所需的款额。圣丹德尔认为无此必要，他从自己担当司库的同业团体借来140万马拉，另从自己口袋中掏出35万马拉；哥伦布另筹了约25万马拉。 1492年4月17日，国王斐迪南签下了必需的文件，同时或后来交给哥伦布一封送给中国可汗的书信。哥伦布希望抵达之地是中国，而不是印度。终其一生，他总以为自己所发现的是印度。8月3日，圣玛利亚号（他的旗舰）、品达号与妮娜号，带着88人，备了一年口粮，终于驶离了帕洛斯港（Palos）。
