伊莎贝拉比她富有活力的阁臣经历了更多波折。一生严厉，她仍不失为温柔敏感的女性。她的丧亲失子之痛更甚于战争。1496年，她安葬了母亲。她的10个孩子中有5个死于早产或夭折，另外两个在年轻时便死了。1497年，她丧失了唯一的儿子，这是她用以继承正统的唯一希望。1498年，她又失去最疼爱的女儿，那可能是和平地统一半岛的葡萄牙王后。在这些打击中，她又眼看着已是王位继承者的女儿胡安娜日渐发疯，而熬受这个天天都要面对的悲剧。
胡安娜招赘“帅者”菲利普，即勃艮第公爵及皇帝马克西米里安一世之子。不论是否因为他那多变的性情，或因为胡安娜已不能胜任妻子的职责，菲利普不顾胡安娜，而与布鲁塞尔宫里的一位宫女有染。胡安娜令人剪去那名迷人的女郎的头发，菲利普于是发誓绝不再与太太同居。伊莎贝拉获悉全情之后，便告病倒。1504年10月12日，她写下了遗嘱，指示举行最俭朴的葬礼，将省下的钱给穷人，并嘱咐自己的遗体必须葬在阿尔罕伯拉宫内的一座圣方济各派修道院里。“但是，”她又说道，“如果我主国王喜欢别的地方作为墓地，则我愿意将身体运转，以躺卧在他身侧，如此，我们在世所享受的团圆，经过上帝的慈悲，可能在天上又有希望获得灵魂的团圆，而有如在世上我们身体所代表的。”她死于1504年11月24日，按她所指示的予以安葬。待斐迪南死后，她的遗骸方移葬到格拉纳达大教堂内他的身旁。“这个世界，”“殉道者”彼得罗写道，“已经失去了最高贵的装饰……依我的判断，无论古今，世上无一位女性能与这位无与伦比的王后相提并论。”
伊莎贝拉的遗嘱指名夫君斐迪南为卡斯蒂尔代摄政，以帮助沉迷尼德兰的菲利普与越发深陷于疯癫的胡安娜处理政事。53岁的斐迪南，为了保持西班牙王座，使之不落入菲利普的孩子查理这一哈布斯堡王族的血脉手中，匆匆娶了路易十二17岁的侄女格美娜·弗依（Germaine de Foix，1505年）。但这桩婚姻增加了卡斯蒂尔贵族对这位阿拉贡主人的憎恶，而后者的子嗣也告夭折。菲利普因而宣称为卡斯蒂尔王，他抵达西班牙，受到贵族的欢迎（1506年），斐迪南则退为阿拉贡王。3个月后，菲利普去世，斐迪南再以他疯女的名义重为卡斯蒂尔的摄政。胡安娜仍为法律上的女王，一直活到1555年，但1507年以后，便从未离开在托德利西亚斯（T’ordesillas）的皇宫。她拒绝洗澡、穿衣，并日复一日地从窗户凝视着埋葬她那不忠实而自己却从未忘情的丈夫的墓地。
斐迪南当摄政比从前当国王更为专制。摆脱了伊莎贝拉的影响之后，他性格上严厉而执拗的成分，居于主宰地位。他那时已收复了鲁西永与色丹两地（1493年），而赫尔南德斯·贡萨洛·戈尔多巴也为他在1503年征服了那不勒斯。这违反了菲利普与路易十二在里昂签订的由西、法两国瓜分那不勒斯王国的协定。斐迪南向世界宣告说菲利普逾越了他的指示，他搭船到那不勒斯，将该王座据为己有（1506年）。他怀疑贡萨洛欲称王，故于返回西班牙时（1507年），带着这位大船长同行，并嘱其退休，使大部分西班牙人认为这是一件不该受的屈辱。
斐迪南主宰一切，但主宰不了岁月。他的意志与活力之泉，逐渐低沉。他休息的时间渐增，倦怠频频。他疏忽了政府，变得烦躁不安，病态地猜疑最忠诚的仆从。浮肿和哮喘削弱了他，在城里他几乎不能呼吸。1516年1月，他南逃到安达卢西亚，希望在那儿广阔的乡间过冬，但途中便告病倒，最后受劝准备后事。他指名西蒙为卡斯蒂尔的摄政，自己的私生子萨拉戈萨（Saragossa）总主教则摄理阿拉贡王国。他死于1516年1月23日，时年64岁，登基已有42年。
难怪马基雅维利要赞美他：他是在马基雅维利想到要写《君主论》一书以前，即将权谋之术予以实行的一位国王。斐迪南使宗教成为国家与军事政策的工具，他的文件充满着虔诚之辞，但绝不让道德的考虑阻挡权宜或利益的获取。没有人能怀疑他的能力，他的善于管理政府，他的精明选择阁臣与将军，及他在外交、迫害与战争上的屡次成功。就个人而言，他既不贪婪，也不浪费，他的欲望是为权力而非奢侈，他的贪婪则是为了国家，欲使其统一强大。他不相信民主政治，地方自由在他之下凋萎致死。他很容易相信，只要旧有自治的制度不扩张，便能成功地治理省区、信仰与语言如此杂多的国家。他与王后伊莎贝拉的成就在于以君主专制代替无政府统治，以强大代替衰弱。他为查理五世铺路，使其尽管长期缺席，也能维持皇室的主宰地位，菲利普二世也因他而得以独揽大权。为达目的，他做出我们这个时代认为野蛮而不宽容、残酷而不人道的事，但他同时代的人却视此为对基督的一种光荣胜利。
身居摄政的西蒙，热心地保持了这一王座的专制统治，这或许有效防止了封建割据的局面。他现在虽已80岁高龄，仍以坚定的意志统治着卡斯蒂尔，同时击败封建制度或城市自治试欲恢复从前权力的每一次努力。当有些贵族问西蒙凭什么压制他们的特权时，他指的不是本身的国王徽章，而是宫廷院子中摆着的大炮。但他的权力意志仍然臣属于他的责任感，因此他一再催促年轻的查理国王离开佛兰德斯，前往西班牙继承王权。当查理到时（1517年9月17日），西蒙赶忙北上迎驾。但查理的一批佛兰德斯顾问支持卡斯蒂尔的贵族，而对这位总主教的政绩与品德做了非常不利的报道，使得年方17岁、尚未成熟的国王查理，发了一封信给西蒙，感谢他的效劳，并延缓召见，命令他在托莱多自己的教区内退休，过一种有功的退隐生活。另一封取消这位老人一切政治职位的信函，则抵达太晚，而未能加深他的屈辱。他死于1517年11月8日，享年81岁。在显然不曾贪污的情况下，当时的人民奇怪他如何积聚了在遗嘱里留给亚卡拉大学的那笔巨大的私人财富。
他终结了一个光荣、恐怖与强人的时代。其结果显示，王权凌驾城市议会地方自治区这一胜利，不啻袪除了西班牙人借以表达并维持独立与多样性等特色的途径；信仰统一的取得，也给西班牙钉上了一部机器，专门压制对所有事物加以推敲的原创性思想；尚未归化的犹太人与摩尔人遭驱逐，更在新大陆开放、亟须经济扩张与改善之际，削弱了西班牙的商业与工业；西班牙越发卷入法、意的政治与战争之中（后来则为佛兰德斯、德国与英国），而未将政策与商业致力于美洲的开发，更使其在金钱与人力上蒙受无法承当的重担。然而这只是事后之辞。除了少数的穆斯林与再洗礼派教徒而外，所有宗教团体都在迫害宗教上的异己；每一个政府——天主教的法国、意大利及新教的德国、英国——也都使用武力以统一宗教信仰；所有各国都在渴求东西印度群岛的黄金；它们全都使用战争与外交欺骗，以确保生存、扩张疆界或增加财富。对于所有的基督教政府而言，基督教不是原则，而是统治方法。基督为人民所喜，而马基雅维利则为国王所喜。就某种程度而言，一国之内虽不乏文明之人，但谁将使该国文明昌盛起来？
