异端裁判意在威吓所有新旧基督徒，使其至少在表面上归于正统，并希望异端一经萌芽即遭摧毁，希望受洗的犹太人，经过两三代后，便忘记他们祖先所信奉的犹太教。其本意并非让受洗的犹太人离开西班牙。当他们企图迁移，斐迪南与宗教裁判所便予以禁止。尚未受洗的犹太人情形如何？约23.5万名居留在基督教的西班牙。如果允许这些人奉行并公开声称他们的信仰，西班牙的宗教统一将如何实现？托哥马达认为无此可能，因而建议强迫他们皈依或将其放逐。
斐迪南为之踌躇，因为他深知犹太人在商业和财政方面的能力。但有人告诉他说，这些犹太人在痛骂那些改教者，并设法劝诱他们复信犹太教——即使秘密地信奉也行。他的医师利巴斯·阿尔塔斯（Ribas Altas）是一位受洗的犹太人，被控在颈间的垂环上挂一个藏有自己画像的金球，以亵渎十字架。这一项指控似乎不可置信，但他也被火焚而死（1488年）。一封伪造的信函中提及君士坦丁堡的一位犹太领袖劝告西班牙犹太社群的首脑，随时抢劫并毒害基督徒。一位皈依者因被控将圣饼放在背囊里而遭逮捕；他一再受到折磨，结果签了一道供词，承认6名改教徒及6名犹太人杀害一名基督徒的小孩，并挖出其心脏，用之于魔术仪式中，意欲致令所有基督徒死亡及基督教被完全摧毁。被折磨者的供词彼此矛盾，同时也未闻小孩失踪，却有4名犹太人被火烧死。这些及相似的指控可能已影响到斐迪南，但无论如何，这些已为大众想将未受洗的犹太人逐出西班牙的意见预做了准备。格拉纳达投降时（1491年11月5日），摩尔人的商业活动，自然归入基督教的西班牙手中，这时，未归化的犹太人的经济贡献，似乎已不再重要。其时受到公开火焚异教徒及修道士传教煽起的人民狂热，使政府除非保护或驱逐犹太人，否则无法维持社会和平。
1492年——西班牙历史上多事的一年——3月30日，斐迪南与伊莎贝拉签署了一道放逐敕令。凡未受洗的犹太人，不论年龄与财产，最迟在7月31日必须离开西班牙，且不得重返，否则以死论处。在这一短时间内，他们可以出售财产。他们可携带动产、交易券，但不能携带钱币、银子、金子。长者亚伯拉罕与阿布拉内尔欲提供巨款，敦请撤销这一敕令，但遭国王与王后拒绝。一道补充的诏令要求，犹太人的一切财产均须缴税到该年年底。基督徒或摩尔人的欠债，只能于期满时通过被放逐的债主所能找到的代理人予以收集，或于离去时折价卖给基督徒买家。犹太人的财产便在这种强制的行为中大幅贬值，落入基督徒手中。一栋房屋抵一头驴子卖出，一座葡萄园则抵一块布。有些犹太人在沮丧中烧毁了家宅（以领取保险金），其他则把房子给予城区政府。犹太会堂也被基督徒占用，而改为基督教会。犹太人的墓园沦为牧地。西班牙的犹太人几个世纪以来累积的大部分财富，在短短几个月的时间里，便这样化为乌有。约5万名犹太人改奉基督教，并获准居留。另外超过10万以上的犹太人则离开西班牙，开始漫长而痛苦的迁移。
远离之前，他们让12岁以上的儿女通通婚配成双。年轻人扶助老年人，富人救济穷人。这一群群遭放逐者或乘马骑驴，或坐车，或徒步，慢慢往前移。每一转弯处，只见善良的基督徒——教士与俗客——劝说放逐者接受洗礼。犹太的众法老则向随从保证，上帝将像为他们祖先所做的一样，在海上开辟一条道路，领他们到达福地。聚集在加的斯的移民，怀着希望等待海水分开，以引领他们干着脚过海到非洲去。待觉醒时，他们才以高价坐船出海，但暴风雨吹散了他们25只船所组成的舰队；其中16只被吹回西班牙，许多无望的犹太人只好接受洗礼。塞维尔附近遭遇船难的50名犹太人，先是被囚禁两年，之后被售为奴。从直布罗陀、马拉加、瓦伦西亚或巴塞罗那出航的成千放逐者最后发现，在所有的基督教国家中，只有意大利出于人道精神，愿意收容他们。
这群流浪者最方便的目标为葡萄牙。大量的犹太人早已居住在那里，在友善国王的庇护下，有些犹太人还身居财富和政治的高位。但葡王约翰二世这回惧怕为数约8万人群拥而来的西班牙犹太人。他只答应让他们停留8个月，过后便须离境。这时，他们中间发生了瘟疫，并蔓延到基督徒身上，基督徒因而要求立刻驱逐他们。约翰王以低价的船只，便利入境的犹太人驶离葡萄牙。但搭乘这些船只的犹太人，照样受到抢夺、掳掠，也有许多被抛在荒无人烟的海岸上坐以待毙，或等待摩尔人的捕捉、奴役。一艘载有250名犹太人的船，由于船中瘟疫仍然肆虐，被每个港口拒绝，而在海上漂泊了4个月。比斯开湾的海盗抓住了一艘船，掠夺了船上的旅客，然后把船赶入马拉加，那里的教士与官吏让犹太人在受洗与饿死之间做出抉择。在其中50人死了之后，有关当局才以面包和水供给残存者，并命令他们开往非洲。
8个月的恩典期满之后，葡王约翰二世便将仍然停留境内的犹太移民卖为奴隶。15岁以下的孩子，均从父母手中带离，送往圣托马斯岛，将之教育为基督徒。由于任何请求均无法感动这一命令的执行者，有些母亲宁愿负子共溺，而不愿忍受分离之苦。约翰的继承者曼努埃尔给犹太人稍得的喘息机会：他解放被约翰贩卖为奴的犹太人，禁止传道士煽动人民反对犹太人，同时命令法庭摒弃犹太人谋杀基督教的孩子这一指证，认为只是恶意的传说。但曼努埃尔同时也向斐迪南与伊莎贝拉的女儿和继承人求婚，梦想借着婚姻关系将两个王座结而为一。天主教的君主表示同意，但要求曼努埃尔把不论是本土或移居来的所有尚未受洗的犹太人赶出葡萄牙。曼努埃尔喜爱荣耀甚于道义，终于同意命令境内所有的犹太人与摩尔人接受洗礼或放逐（1496年）。他发现只有少数人甘愿受洗，因为不愿失去犹太人所擅长的贸易与手艺，他下令凡15岁以下的犹太孩子，必须与父母分离，并强迫受洗。天主教僧侣反对此举，但官方仍然执行。“我曾看见，”一位主教写道，“许多孩子被抓着头发拖到圣水盆边。”有些犹太人先杀死其子女，然后自杀，以示抗议。曼努埃尔愈发凶恶，他先阻止犹太人离境，然后下令强迫受洗。男的被揪着胡须，女的被抓住头发拖到教会，许多在路上自杀身亡。葡萄牙境内的改教徒急遣人到教皇亚历山大六世那里，呼请调停。教皇的回答不得而知；但大概是赞许的，因为曼努埃尔当时（1497年5月）已赐予所有被迫受洗的犹太人20年的延期，在此期间，当局不得以依附犹太教的指控将他们提到任一法庭之前。然而，葡萄牙的基督徒怨恨受洗或未受洗的犹太人造成的经济竞争；当一名犹太人对宣称在里斯本一所教堂发生的奇迹质疑时，当地人民即将他撕成碎片（1506年）；然后继之以三天的肆意屠杀，约2000名犹太人遇害，其中数百名被活活烧死。天主教的高级教士指斥这一暴行，两位煽动暴动的多米尼克教派修道士被处死刑。
西班牙犹太人的恐怖大迁徙已经完成，但宗教的统一尚未达成：境内仍留有摩尔人。格拉纳达虽已取下，但那里的穆斯林则获保障享有宗教自由。衔命统治格拉纳达的总主教塔拉韦拉（Hernando de Talavera），谨慎遵守这一协定，他欲以和善、正义使他们归化。但西蒙并不赞成这种基督教义。他说服王后，与异教徒相处时不用保持忠信，并诱使她下令，摩尔人必须皈依基督教，否则将被逐离西班牙（1499年）。他到了格拉纳达，便压制塔拉韦拉，关闭清真寺，公开焚毁所能夺取的所有阿拉伯书籍与原稿，并监督强迫的洗礼仪式。摩尔人一走出基督教士视线之外，便即刻洗去孩子身上的圣水。各地相继爆发叛变，但均遭抚平。1502年2月12日的一道皇家敕令，规定在卡斯蒂尔和莱昂的所有摩尔人，必须在4月底前就皈依基督教与被放逐作一抉择。摩尔人抗议道，他们的祖先统治大部分西班牙时，除了极少的例外，属下的基督徒均获有宗教自由，但国王与王后不为所动。凡14岁以下的男孩和12岁以下的女孩，均禁止随同父母离开西班牙，封建贵族得以保留上了脚镣的摩尔奴隶。成千的摩尔人因而迁徙，其余的则比犹太人更圆通地接受了洗礼。这些“摩尔的改教徒”（Moriscos）取代了已经受洗的犹太人的位置，而熬受恢复从前的信仰时宗教裁判所加于其身的惩罚。16世纪，有300万表面改教的穆斯林离开了西班牙。黎塞留红衣主教把1502年的敕令称为“历史上最野蛮的敕令”，修道士布莱达（Bleda）却认为是“自使徒时代起，西班牙境内最光辉的事件”。“现在，”他说道，“宗教统一已获保障，一个繁荣的世纪，确将崭露曙光。”
犹太人与穆斯林商人、工匠、学者、医生与科学家的外迁，使西班牙损失一笔无法估计的宝藏；那些接受他们的国家，则在经济与学术上获益。西班牙从此以后只晓得一种宗教，他们把自己完全交给基督教牧师，除了在传统信仰的界限之内，一切思想自由，均予放弃。不论如何，当历经商业、活字印刷、知识与新教革命的欧洲急遽地迈入现代之时，西班牙选择停留在中古时代。
