第一批异端裁判者是由斐迪南与伊莎贝拉于1480年9月，为塞维尔一地任命的。许多塞维尔的皈依者，纷纷逃到乡下，寻求封建领主的庇护。后者虽有意保护他们，但异端裁判者以除籍及没收财产相威胁，那些难民只得投降。在城市，有些皈依者计划武装抵抗，但遭出卖；凡涉及之人，均遭逮捕，监狱一时人满为患。审判临近，西班牙宗教裁判所第一次公开焚烧异教徒，是在1481年2月6日，以牺牲6名男女作为庆祝。同年11月4日，已有298名被焚，另有79名被终身监禁。
1483年，在斐迪南与伊莎贝拉的提名与请求下，教皇西克斯图斯四世任命多米尼克教派的修道士托哥马达为西班牙全境的总异端裁判。他是一个真诚而不腐败的狂热者，他轻贱奢侈，工作狂热，以追猎异端从而得到效劳耶稣的机会为乐。他谴责异端裁判者的慈悲，取消许多无罪的宣告，并以死罪要挟，要求托莱多的众法师说出所有复归犹太教的皈依者。起初赞扬他忠于职守的教皇亚历山大六世，这时也震惊于他的严厉，因而敕令他（1494年）与其他两位异端总裁判共同把持权力。托哥马达却凌驾在他们之上，维持其坚定的领导权，使宗教裁判所成为国中之国，其权力直与君主匹敌。在他督促之下，雷阿尔城（Ciudad Real）的宗教裁判所在两年之内（1483—1484年）一共焚烧了52名罪犯，没收了220位逃亡者的财产，并惩处了183位悔罪者。异端裁判者继将总部迁移至托莱多，在那里，一年之内即逮捕了750位受洗的犹太人，没收了他们1/5的财产，并判决他们在6个礼拜五的日子，以悔罪的行列，手拿大麻索抽打自己，游街示众。同年（1486年），在托莱多还惩罚了1650名悔罪者。同样的苦役也在巴利亚多利德、瓜达卢佩（Guadalupe）与卡斯蒂尔的其他城市进行。
阿拉贡王国以绝望的勇气对抗宗教裁判所。在特鲁埃尔（Teruel），执事长官当着异端裁判者之面将城门关上。这使该城受到停止教权的处分。斐迪南先停止该城薪饷，然后派遣一支军队前往迫降。这时，经常敌视该城的农民，也起而支持宗教裁判所。后者允诺他们免除由于被判有异端之罪而欠下的一切租金与债务。特鲁埃尔城屈服投降，斐迪南赋权予异端裁判者，可以驱逐曾帮助叛党的任何嫌疑犯。在萨拉戈萨，许多“老基督徒”加入“新基督徒”，以抗议异端裁判者进驻该城。但后者终于在那里建立了裁判所，这时，有些皈依者谋害了其中一位裁判官（1485年）。这是一个致命的错误，那些震惊的市民蜂拥在街上，高喊着“烧死叛者！”该地的总主教以答允迅速制裁叛者来平息这群暴民。几乎所有的阴谋者均遭逮捕、处死；有一位从他被监禁的塔上坠地而死；另一位打破玻璃灯，吞下碎片，最后死在地牢里。在瓦伦西亚，议会不许异端裁判者执行工作；斐迪南下令属下逮捕所有的阻挠者，该城只得让步。为了支持异端裁判者，国王一而再地违犯阿拉贡传统的各项自由；教会与王朝，开除教籍与兵临城下的结合，强大得非任何城市或省区所能抵御。1488年，单是瓦伦西亚一城，便有983名被判为异端，其中100人被烧死。
由于懊悔这种俗世的控制、基于人道主义情感，及无法无视有些人为免除宗教裁判所的判决所付出的庞大费用，教皇试图节制其过分的举措，偶尔也保护受难者。1482年，教皇西克斯图斯四世发布一道敕书，如获实现，将结束阿拉贡的异端裁判。他抱怨道，这些裁判者贪恋黄金比热心宗教更多三分；他们每每以敌人或奴仆可疑的证明，便监禁、折磨并烧死那些忠实的基督徒。他下令道，此后除非有地方主教一些代表的在场与同意，任何异端裁判者均不得采取行动；原告的姓名与讼词，须让被告知晓；宗教裁判所的囚徒，应只关在主教管辖的监狱中；凡抱怨裁判不公者，须上诉罗马教廷；在上诉的判决未宣布前，须中止该案更进一步的一切行动；凡被宣判为异端者，只要认罪与忏悔，便该赦免，嗣后不该再因上项指控而受到检举与干扰。过去凡与这些条款违背的一切程序，均为无效，未来任何违犯这些条款者，均将遭受除籍处分。这是一道开明的敕令。但我们须知，这只限于阿拉贡，这里的皈依者曾为该敕令慷慨捐付。待斐迪南违抗这纸敕书，逮捕已经取得该令状的代理人，并命令异端裁判者照常行事时，西克斯图斯除了在5个月后中止该敕书的执行外，并未对此事采取任何行动。
沮丧无助的皈依者将钱注入罗马，恳求宗教裁判所使他们免受传唤或被判决。结果钱被接受，赦免也经获准，但受到斐迪南保护的西班牙异端裁判者，却漠视不顾。这些教皇由于需要斐迪南的友谊及西班牙就圣职者头一年收入的捐献，也未再坚持。宽恕由金钱买得，并加颁布，但继则宣告无效。诸教皇只是偶尔维护其权威，将异端裁判者传回罗马，以质问其所受失检的指控。教皇亚历山大六世试图缓和宗教裁判所的严厉措施。尤里乌斯二世下令审判异端裁判者卢塞罗（Lucero）的渎职行为，同时将托莱多的异端裁判者予以除籍。然而，温文饱学的利奥，却将异教徒不该受火烧死的意见，指斥为可以谴责的一种异端。
上层阶级和少数知识分子微弱地加以反对，而一般基督徒通常表示赞成。围观火刑的群众，他们对受难者甚少同情，往往敌视还更多些。在某些地方，他们唯恐招认将使罪犯逃脱柴堆之火，便企图先予杀害。拍卖受刑者被没收的财物时，基督徒群聚抢购。
据胡安·安东尼奥·略伦特（Juan Antonio Llorente） 估计，1480年至1488年，共有8800人被焚，96494人受惩；1480年至1808年，则有31912人被焚，291450人受到重惩。这些数目大多只是猜测，新教史学家现在均斥之为极度夸张。一位天主教的史学家指出，1480年至1504年共有2000件火刑案件；至1758年，则另有2000件以上。伊莎贝拉的秘书埃尔南多·普尔加（Hernando de Pulgar）估计，1490年以前，火刑约有2000件。另一位宗教裁判所的秘书苏利塔（Zurita）夸称，仅塞维尔一地，便烧死了4000名异端。在西班牙大部分城市里自然不乏受难者，即使属地如巴利阿里群岛（Baleares）、萨丁尼亚、西西里、尼德兰与美洲，也不例外。火焚的比例自1500年之后开始减少，但没有统计能传达出在那些日子里西班牙人内心的恐惧。即使在家庭隐秘之地，一般男女也得注意自己所说的每一字句，唯恐漫不经意的批评将导致他们入狱。这是历史上前所未有的精神压迫。
宗教裁判所究竟成功了没有？这在达到它所宣称的目标，即消除西班牙公开的异端上，可说是成功了。认为宗教信仰的迫害无效这种看法，只是谬见。宗教迫害压服了法国境内的阿尔比派教徒与胡格诺派教徒（Huguenot），伊丽莎白时代英国的天主教徒及日本的基督徒。它在16世纪铲平了西班牙境内赞成新教的小团体。但另一方面，它可能强化了德国、北欧与英国的新教，因为那里的人民深恐一旦恢复了天主教，大祸就即将临头。
很难说宗教裁判所与西班牙历史从哥伦布到委拉斯开兹（Velásquez，1492—1660年）这一灿烂时期的终结，到底有多少关系。那一纪元顶峰之际出现了塞万提斯与维加（Lope de Vega），其时在宗教裁判所盛行于西班牙百年以后。宗教裁判所使西班牙人民强烈并清一色地信奉天主教，那种宗教气息随着几个世纪与异教的摩尔人的争斗而增长。与宗教裁判所的恐怖相比，查理五世与菲利普二世招致的战争耗竭西班牙，英国海上胜利与西班牙政府商业政策削弱其经济，更加导致西班牙的没落。北欧与新英格兰处决妖巫，正显出新教人民与宗教裁判所精神的亲近——说也奇怪，后者却理智地视巫术为一种幻想，须予怜悯、治疗而非惩处。异端裁判与火焚妖巫同为患上神学理论必须杀人之病症的时代的表征，其正如我们这一世纪出自爱国的屠杀。我们必须以他们的时代来了解这些运动，但在今日看来，那些都是最不可宽恕的历史罪恶。至高而不可挑战的信仰，是人类心灵的死敌。
