从来没有一个政权像拜占庭这样，完全没落。已失去自我防卫的意志，又无法劝服爱幻想的希腊人相信为国牺牲是高贵可敬的；马里查、科索沃及尼可波利没有派遣部队参加基督教军队。1379年，苏丹有1.2万名士兵，强迫位于小亚细亚的拜占庭城市向土耳其投降（1390年）的，就是受约翰七世统御的拜占庭军队。
1402年，巴雅泽再次进攻君士坦丁堡时，拜占庭帝国缩减到只剩下首都：巴雅泽统御了马莫拉海两岸，控制了达达尼尔海峡；几乎所有小亚细亚和巴尔干半岛，都已沦入土耳其之手。对于这座被围攻的城市而言，最后的一刻似乎已经来临。饥饿的希腊人自破城墙，献城给土耳其人，以换取粮食。突然，从伊斯兰教的东方出现一位异教救星，“跛子”帖木儿（Timur the Lame），帖木儿大汗（Tamerlane the Great）决定牵制奥斯曼势力的壮大。鞑靼人西指时，巴雅泽放弃了围攻君士坦丁堡，在安那托利亚匆促地重集军队。土耳其和鞑靼在安卡拉（Ankara）遭遇（1402年），巴雅泽战败遭俘。这股土耳其浪潮才稍行弭止，看来上帝终于站在基督的一方。
拜占庭在曼努埃尔二世的聪明治理下，恢复了大部分希腊和一部分色雷斯邦域。但穆罕默德一世（Mohammed Ⅰ）重组土耳其大军，由穆拉德二世领军，最终获胜。穆斯林由于信仰的启示，认为为伊斯兰教而死可进入乐土；甚至即或没有所谓乐土和仙女，他们有些人认为漂亮的希腊女郎也就够了。希腊天主教憎恨罗马天主教，反之亦然。威尼斯人因为在克里特岛（Crete）拒绝接受罗马礼仪和教皇的威权而捕杀希腊天主教徒时，教皇乌尔班五世坚决要保护这唯一的真正教会（约1350年）。拜占庭的百姓和下级教士，拒绝以拉丁基督教的各种规矩再事统一希腊；一位拜占庭贵族宣称他宁愿在君士坦丁看到土耳其头巾，也不愿见到罗马红衣主教的红帽子。大部分巴尔干诸国憎恨其邻国甚于土耳其。有些人更愿意向穆斯林妥协，因为穆斯林统治者收的税没有基督徒统治者多，较少甚至不迫害异教徒，并允许有4个妻子。
1422年，穆拉德二世重新攻打君士坦丁堡。一场在巴尔干的暴动，迫使他放弃了围攻。约翰八世被允许在相对和平的条件下拥有政权，条件是每年须付出一笔很重的进贡给土耳其。穆拉德再度征伐希腊、萨洛尼卡和大部分的阿尔巴尼亚。塞尔维亚在乔治的领导下英勇抵抗。在匈雅提领导下的塞尔维亚与匈牙利合组的军队，在库诺维沙打败了穆拉德（1444年）。乔治统治塞尔维亚，一直到他90岁死去之时（1456年）。在瓦尔那胜利和第二次科索沃战役之后（1448年），穆拉德签署了一项与培里奥洛克君士坦丁十一世的和约，隐退到阿德里安堡。他死于1451年。
穆罕默德二世，绰号“征服者”，21岁登上奥斯曼王位。他认可与君士坦丁十一世签订的条约，并送他的侄子乌尔汗到拜占庭寄养长大（可能做间谍）。当另一个伊斯兰教势力在西亚向他的权威挑衅时，穆罕默德把他的军队调过海峡，留下他的欧洲属地给首相维齐·哈利利·帕夏（Vizier Khalil Pasha）治理，这个人对拜占庭很友善。君士坦丁勇气胜于智谋，他通知首相，除非照顾穆罕默德的侄子的年金加倍付给，否则拜占庭将要送回乌尔汗作为奥斯曼王位的要求者。君士坦丁显然认为亚洲的变乱给了一个削弱土耳其的机会。但他忽略了争取西方盟友和南方的交通。穆罕默德和他的伊斯兰教敌人，以及威尼斯、瓦拉几亚、波斯尼亚、匈牙利等都订立了和约。回返欧洲，他在博斯普鲁斯海峡边的君士坦丁堡建立一个强力的堡垒，保证了他的军队在两个大陆之间来往的畅通无阻，也控制了黑海的商业。历时8个月之久，他募集粮秣人马。他雇用基督徒枪炮手，为他投射最大火炮，那座火炮能射出600磅的石球。1452年6月，他宣战了，以14万人对君士坦丁堡做最后的围攻。
君士坦丁十一世用孤注一掷的办法防守，他用小火炮、长矛、弓箭、火把和能发射胡桃般大小铅弹的粗制火器等装备他的7000名士兵。每天他仅小睡，监视修补白天损坏了的城墙。虽然如此严阵以待，在土耳其的破城槌和优良大炮之下，古老的防御工事不堪一击。5月29日，土耳其人越过填满死尸的城池，涌入这个被惊吓的城市。临死者的哀号，被鼓号的军乐掩盖了。希腊人终于勇敢地抗战，那位年轻的皇帝参加每一次战斗，和他在一起的贵族都为他而死。被土耳其人包围时，他喊着：“有没有一个基督徒来砍下我的头？”他脱下王袍，像一个普通士兵似的作战，最后，他的声音消失在那支彻底溃散的部队中。
胜利者屠杀了数千人，直到抵抗停止。然后他们开始疯狂地抢夺，这是他们长久以来一直希望的。每一个战败者之中可用的成年人，均被视为奖品。在一场强奸狂乱中，连修女也和其他妇女一样被蹂躏。基督徒中的主仆，在被夺去显示其地位的服饰后，突然发觉他们并无区别，同是奴隶。抢劫并不是完全没有控制，当穆罕默德二世发现一个穆斯林借宗教为名破坏圣索菲亚（St.Sophia）的大理石地板时，他用王室的弯剑打他，并宣布所有的建筑物为苏丹所有并作有秩序的处理。圣索菲亚教堂转变成为清真寺，所有的基督教标志都被移走，那些镶嵌细工画也被清洗。城市沦陷的当天，或那个星期五，一个伊斯兰教礼拜呼号人登上哈吉亚·索菲亚（Hagia Sophia）的最高角楼，集合穆斯林聚在一起向胜利的安拉（Allah）祈祷。穆罕默德二世在基督教最有名的神龛中，举行了伊斯兰教仪式。
君士坦丁堡的失陷，震撼了欧洲的所有王国。这个保护欧洲使它不受亚洲侵扰达1000年的屏障，已经倾倒。十字军曾经希望逐回亚洲内陆的伊斯兰教势力和信仰，而且已经有办法跨越拜占庭军团，通过巴尔干，到达了匈牙利的大门前。教皇曾梦想全希腊的基督徒投向罗马的统治，当他看到东南欧成万的人，迅速改信伊斯兰教时，已经没有当初的雄心壮志。曾经对西方船只开放的商业道路，现在落入敌人手中，这些道路，因平时要征通行税而阻滞，在战时又被枪炮封锁。拜占庭艺术家被赶出去，当西方骄傲的影响消失时，在俄罗斯发现了其踪迹。从1397年开始，希腊的学者移民到意大利和法兰西，现在迁徙的速度加快了，因这些古希腊难民的移迁而在意大利开花结果。就某些方面而言，并没有失去什么。拜占庭已经完成了它的使命，在英雄故事和血腥的历史上，在人类高贵和不名誉的经历中，也有了它的一席之地。
