战争尚未结束，已使意大利面目全非：北部数省几成废墟，英国的专使劝亨利八世将之留给查理五世，当作处罚；热那亚被抢劫，米兰也因苛税而财政枯竭；威尼斯被坎布雷联军及新贸易路线开放所征服；罗马、普拉托和帕维亚被劫掠；佛罗伦萨闹饥馑，财政崩溃；比萨虽力争自由，也半遭破坏；锡耶纳因革命而力竭；费拉拉因与教皇长期斗争而贫匮，更因煽动对罗马不负责任的攻击而染污名誉。那不勒斯王国跟伦巴底一样，被外国军队蹂躏，而且长期在异族的统治下。西西里已是土匪的窝巢。唯一值得庆幸的是，意大利虽被查理五世征服，但可能因此免遭土耳其的掠夺。
由于博洛尼亚协议（1530年），意大利的统治权转属西班牙。谨慎的威尼斯仍然独立，受惩罚的教皇的地位仍高于天主教国家。那不勒斯、西西里、撒丁和米兰成为西班牙的属国，由西班牙的总督统辖。萨伏依和曼图亚、费拉拉和乌尔比诺一向支持查理，因此允许保存原有的公爵。热那亚和锡耶纳保存共和国体，但成为西班牙的保护国。佛罗伦萨被迫由与西班牙合作的美第奇统治者管辖。
查理的胜利，再度证明现代国家优于教廷。法国的菲利普四世在1303年开始的事业，由德国的查理和路德、法国的弗兰茨一世、英国的亨利八世完成，这些人都是克莱门特座前的主教。北欧的强权不仅发现了意大利的衰弱，而且也失去了对教皇的恐惧。克莱门特的谦卑伤害到罗马人民对教皇的尊敬，使他们在心理上准备背弃天主教的权威。
从许多方面来看，西班牙的统治对意大利是有利的，它总算暂时停止了意大利的内战。1559年至1796年，它终止了外国在意大利领土上的战争，给人民某种程度的政治秩序，并平息了促成文艺复兴又瓦解文艺复兴的强烈的个人主义。渴望安定的人，如获解放似的同意降服；喜爱自由的人，则哀悼不已。不久，赔款破坏了意大利的经济，瓦解了意大利的精神。总督为维持其奢华的生活和军队所课的重税、法律的严酷、谷粮和其他必需品的垄断，阻碍了工商业的发展。本地的王公竞相奢侈，也采取同样的课税政策，阻滞经济发展。海军没落到无法抵抗巴巴（Berber）海盗，这些海盗攻击船只，骚扰沿海地区，并俘虏意大利人做穆斯林贵族的奴隶。同样令人讨厌的是驻扎在意大利的外国军队，他们公开侮辱一度无敌的民族和文明。
另一个不幸降临意大利，比战争留下的废墟和臣服西班牙更凄惨。绕过好望角（1488年）之举及到达印度的全程水路的开放（1498年），使大西洋国家、中东及远东之间的交通，比原来越过阿尔卑斯山到热那亚或威尼斯、然后再到亚历山大、取陆路到红海、再经水路到印度的曲折路线更方便，更便宜。而且东地中海在土耳其的控制下，该路线颇为危险，因为要纳税，有海盗和战争，特别是取道君士坦丁堡和黑海。1498年后，威尼斯和热那亚的贸易及佛罗伦萨的财政渐趋式微。早在1502年，葡萄牙人便从印度大量购买胡椒，使那里的埃及和威尼斯商人发现只剩少数可供出口。在里奥托，一年之内，胡椒的价格上涨1/3；而在里斯本，用在威尼斯的一半的价格就可买到。德国的贸易商开始放弃设在大运河的采购公司，转向葡萄牙购买。威尼斯政府在1504年建议埃及的马米卢科（Mameluke）政府组成一个联合机构，以恢复尼罗河三角洲和红海之间的运河制度。这一计划几乎解决了这个问题，1517年，土耳其征服了埃及，使这个计划无法实现。
1517年，路德针对威丁堡（Wittenberg）教会提出其改革理论，这项改革也是意大利经济萎缩的原因，它减少了朝圣运动及北方国家奉献给罗马教会的补助金；地中海—埃及—印度的路线为全程的水路所取代，欧洲与美洲之间的交易逐渐发达，这使大西洋国家逐渐富有，使意大利趋于匮乏。法国的贸易逐渐转移到莱茵河与北海的港口，翻越山岭到意大利的，则逐渐减少。商业上德国不再依靠意大利，北向发展的力量使德国自意大利的商业网和宗教网中挣脱出来，并使德国具有独立的意志和力量。
美洲的发现对意大利的影响，比到印度的新路线的发现更深远。地中海国家逐渐没落了，她们被搁置一旁。大西洋国家则遥遥领先，因美洲的贸易和黄金而获巨利。这次商业路线的革命，比自希腊打败特洛伊而打开黑海至中亚细亚的路线以来，历史上记载的任何一次革命都伟大。
文艺复兴没落的最后一个原因是反宗教改革。意大利除了政治上的不安，道德的堕落，受异族的统治，商业为大西洋国家所夺，国家岁收的丧失等之外，现在，又加上教会在心理上、行为上的变化。士绅们对教会的妥协，使既富且稳的教会允许知识分子在不扰乱民众信仰的条件下享受相当程度的思想自由，但是这种自由，现在都因德国的宗教革命、英国的脱离教会和西班牙的霸权而结束。当人民开始拒绝教会的教义和权力时，宗教改革甚至在意大利引起改变，天主教的结构基础受到威胁。教会自认是国家，并像生存受到危害的国家一样，开始的反应是容忍和放任，后来便采取恐怖的保守主义，严格限制思想、出版和言论的自由。西班牙的统治同时影响宗教和政治，它也参与改变文艺复兴时代宽大的天主教，使之在特伦特会议（1545—1563年）后变成教会枯燥的道统。克莱门特七世之后的几位教皇继承西班牙的制度，把教会和国家联成一体，同受宗教和智慧生活的严厉管制。
一如在13世纪，阿尔比派（Albigensians）的反动严重威胁到法国南部的教会时，西班牙帮助成立宗教裁判所、建立新的宗教秩序、维护教会、恢复基督教信仰的热诚一样，16世纪，西班牙宗教裁判所的严厉输入意大利。西班牙人创设耶稣会（1534年），不仅接受古代修道院贫穷、贞洁及服从的誓言，而且进一步地进入社会宣传教义，在基督教世界与异端及对教会的反叛做斗争。宗教革命时代，宗教辩论的激烈，加尔文教徒的容忍，英国的互相迫害，在意大利激起相同的教条主义，温文的伊拉斯谟天主教学派向好战的洛耶拉（Loyola）学派让步，自由主义是安稳与和平的奢侈品。
教皇西克斯图斯四世时代开始的刊物检查，因1559年禁书目录的成立和1571年目录的编纂而延长，印刷使检查的工作较易进行：监督公开的印刷商总比秘密的抄写员容易得多，因此，一向欢迎知识和政治难民的威尼斯，感觉到宗教的分裂会破坏社会的整体和秩序，而组织（1527年）了一个刊物检察机构，教会联合起来压抑新教徒的刊物。意大利人到处抵制这些政策，罗马人在保罗四世逝世时（1559年），把他的雕像丢到台伯河中，并把宗教裁判所的总部烧成平地。但是，这种抵抗时有时无，没有组织，也没有效果。极权主义获得胜利，悲观和卑顺笼罩在一度欢乐而积极的意大利人心里，甚至黑色的西班牙服装——黑帽、黑上衣、黑长袜、黑鞋子——都在曾经多彩多姿的意大利变成时尚，好像意大利人哀悼往日的光荣和逝去的自由是假的。
某种道德的进步伴着智慧的退化而来，传教士的行为改善了，竞争的信仰使他们振作起来，教皇和特伦特会议改革了许多教会的缺点。显然，在1534年至1576年的意大利，很容易搜集违法的性行为、乱伦、淫秽文字、政治腐败、抢劫和残酷的罪行等实例。切利尼的《自传》（Autobiography）指出，通奸、窃盗和谋杀激荡当时的道统，惩治犯罪的法律跟往昔一样严厉，无辜的证人和被告经常遭受酷刑，谋杀犯在受绞刑之前，仍然要受烫烙剥皮之苦。恢复奴隶制度，使之成为一个主要的经济结构，也是这个时期的产物。1535年，教皇保罗三世向英格兰宣战时，他下令凡是被捕的英格兰士兵都可合法地变成奴隶。约1550年，这种惯例发展成利用奴隶和罪犯驾驶商船和战舰。
这时期的教皇都是一些私生活较严谨的人，保罗三世是最伟大的一个——就是因其妹妹的金发迷住了亚历山大六世，而获得红衣主教地位的亚历山德罗·法尔内塞。保罗有两个私生子也是事实，但在他年轻时，这是被社会接受的风俗，所以圭恰尔迪尼可以形容他是“一个满腹经纶、品行无瑕的人”。他曾被庞波尼阿斯·赖特训练成为人文主义者，在拉丁文的古雅方面，他的信札媲美伊拉斯谟，他的口才极佳，周围尽是能干杰出的人物。可是他被选为教皇，可能是因为年老体弱的成分居多，而不是因为其才干和德行。当时他66岁，主教们以为他很快就会死，他们可以再次获得讨价还价的机会，得到更丰厚的俸禄，但他使他们等了15年。
对于罗马来说，保罗三世在位期间是历史上最幸福的时期，在他的指挥下，提蒂诺·曼尼提（Latino Manetti）挖沟渠，平高岗，拓宽街道，开拓新市区，把贫民窟改建成美轮美奂的房子，并把科罗大道美化成罗马的香榭丽舍。在外交方面，保罗最大的成就是说服查理五世和弗兰茨一世接受停战10年。他差点实现一个更伟大的目标——联合教会和德国的新教，但他的努力太晚了。他有足够的勇气召集一个全体会议，在他们的主持和赞同下，特伦特会议重申正统信仰，改革许多教会的缺点，恢复教士的训练和士气，并与耶稣会共同为罗马教会拯救拉丁民族。
保罗三世的失败在于他偏袒亲戚。他把卡美里诺封给他的孙子奥塔维奥·法尔内塞，把皮亚琴察和帕尔马赠予其子皮耶路易吉。皮耶路易吉被不满的市民暗杀，而奥塔维奥·法尔内塞竟参与暗算其祖父的阴谋。保罗失掉了对生命的信心，两年后，死于心脏病，享年83岁（1549年）。罗马人哀悼他的情形，自庇护二世以来的百年中，未曾有过。
