克莱门特七世的一个过人之处就是在他自己迭遭不幸时，仍然以亲切的耐心容忍米开朗基罗喜怒无常的脾气和反叛的性格，坚持供给他酬金，并给予他天才所应享的各种恩典。他说：“当米开朗基罗来看我时，我总是拿出一把椅子，请他坐下，确保他会坐下而不离开。”在他还没有成为教皇之前（1519年），克莱门特就提议由米开朗基罗担任一项艺术家的最高雕刻任务：在佛罗伦萨的圣洛伦佐教堂增建一座“新圣器安置所”（New Sacristy），作为著名的美第奇家族的寝陵，设计他们的坟墓，并雕饰适当的雕像。克莱门特深信这位巨匠的多才多艺，又要求他草拟劳伦提那图书馆的建筑计划，这间图书馆要很坚固、宽敞，以便能安全藏置美第奇家族收藏的文字书籍。这间图书馆的堂皇通道和以柱支撑的门廊在米开朗基罗的监督下于1526年至1527年完成了，剩下的部分稍后由瓦萨里及其他人根据米开朗基罗的设计完成。
新圣器室不能算是一个建筑杰作。它只是一个朴素的四边形建筑，以半露方柱分开，上面有个朴素的圆顶。它的主要功能是在墙壁凹入部分摆置雕像。这个美第奇礼拜堂完成于1524年。1525年，米开朗基罗开始着手兴建陵墓的工作。克莱门特次年写信给他，有点不耐烦：
你知道教皇不可能活得长久，我们非常渴望看到礼拜堂和我们家族的陵墓，至少也要听到它们的完成。图书馆也是一样。所以我们希望你两方面都多费点心赶一下工。同时我们也将照着你的意思尽量忍耐着，祈求上帝使你整个工作都顺利进行。只要我们活着，你就可不必担心你的酬金或报酬。再见，请接纳上帝与我们的祝福。
朱利奥
美第奇家族的寝陵一共有6座坟墓要完成：伟大的洛伦佐，他那位被暗杀的兄弟、利奥十世、克莱门特七世、“太善良不能治理国家”的小朱利亚诺和乌尔比诺公爵小洛伦佐。只有最后两个人的坟墓完成了，但也没能全部完工，它们却是文艺复兴时期雕刻的登峰造极之作，正如梵蒂冈的西斯廷礼拜堂里天花顶上的壁画是文艺复兴时期绘画的登峰造极之作，圣彼得教堂上的圆顶是文艺复兴时期建筑的登峰造极之作一样。坟墓上所雕饰的死者像正值他们的壮年时期，而且不是他们原来真正的形貌：朱利亚诺被雕成一位罗马统帅，洛伦佐被雕成一位沉思者。当有些未能深虑的观察者批评这样缺乏真实感时，米开朗基罗的回答显示他对他的艺术品的不朽有着超人的信心，他说：“1000年后，有谁会去注意这些雕像是否为死者真正的形貌呢？”横卧在朱利亚诺石棺上的是两个裸体的雕像：右边的是一个男人雕像，被认为代表白天；左边的是一个女人雕像，被认为代表夜晚。在洛伦佐的坟墓上也有两个类似的横卧雕像，各被命名为“黄昏”和“黎明”。这种解释是假想的，或许是空想的；雕刻者的目的也许只是想再雕刻他的神秘偶像——人体，来表现男性体格的健美和女性曲线的优美。和以往一样，他的男性雕像雕刻得比较出色：那个未完成的“黄昏”像，象征活跃而疲惫的白天逐渐走向夜晚，可以媲美雅典帕特农神庙里最优美的神像。
战争干扰了艺术家的工作。罗马在1527年遭受德国雇佣兵的洗劫时，克莱门特不能再资助艺术家们了，而教皇给米开朗基罗每个月50克朗的津贴也停止了。佛罗伦萨经历了两年的共和政权。当克莱门特与查理五世言归于好，并请菲力伯特派了一支由德国和西班牙士兵组成的军队去推翻共和政权以恢复美第奇家族的统治时，佛罗伦萨任命米开朗基罗为“九人委员会”委员来防卫这个城市。这位美第奇家族的艺术家，为环境所迫，变成一位反美第奇家族的工程师，热切地从事设计和建筑防御工事。
当这些工作进行时，米开朗基罗却越来越相信这个城市不可能防卫成功。只有一个城市，而且佛罗伦萨人并不完全效忠于共和政权，怎能抵挡得住帝国和教皇联合起来的武力和逐出教门的力量？1529年9月21日，米开朗基罗在惊慌中从佛罗伦萨逃出，希望逃到法国和那位和蔼的法王那里。在发现他的去路都被德国士兵占领的地区所阻后，他暂时逃到费拉拉，然后又到了威尼斯。从那里，他写了一封信给他的朋友帕拉——弗兰茨一世在佛罗伦萨的艺术代理人，问他愿不愿意和自己一起逃到法国。帕拉不愿离开佛罗伦萨保卫战中他被指派的工作，他还写了一封动人的信呼吁米开朗基罗回到他的工作岗位，警告他如果他不回来，佛罗伦萨政府将会没收他的财产，这会使他贫穷的亲戚生活更加困苦。约11月20日，这位艺术家回到佛罗伦萨，继续从事建筑防御工事的工作。
根据瓦萨里的说法，米开朗基罗总是找出时间，即使是在那紧张的数月中也是如此，为美第奇家族的陵墓秘密地工作，并为费拉拉的阿方索画出那幅他作品中最后有个性的画《丽达与天鹅》。对于像他那样极少谈到色欲、通常很严肃的人来说，这幅画是一件奇异的作品。或许是由于他思想暂时混乱的结果，画中丽达和一只天鹅在交媾。阿方索除了喜爱征战外也是个好色之徒，但很明显，他并未选择这个题材。当他派了一位使者去催索这幅画时，这位使者看了以后大为失望地说：“这幅画难登大雅之堂”，再也没努力去为他催索了。米开朗基罗把这幅画送给他的仆人安托尼奥·米尼（Antonio Mini），米尼把这幅画带到了法国，后来落入什么都收藏的弗兰茨一世手中。这幅画留在枫丹白露，一直到路易十三时代，一位大臣因为它看起来猥亵，命人把它毁坏。这个命令贯彻的程度如何，这幅画以后的历史如何，我们不得而知。在伦敦国家艺术馆的储藏室中却有这幅画的仿品。
佛罗伦萨再度由美第奇家族统治时，帕拉及其他共和政权领袖全部被处死。米开朗基罗躲在一位朋友的家里两个月之久，预料随时可能遭遇相同的命运。但克莱门特认为他活着比死有价值。教皇写信给他在佛罗伦萨的统治家族，要他们找出这位艺术家，以礼相待，并恢复他每月的津贴——如果他愿再为他们家族的陵墓工作的话。米开朗基罗同意了。但是这位教皇和艺术家脑中所构想的比实际所能完成的多，而教皇也不能活得足够长久可以看到这项伟大工程的完成。克莱门特逝世后（1534年），米开朗基罗因为担心他的保护人去世后，亚历山德罗·美第奇会对他不利，一逮着机会就悄悄逃到罗马了。
米开朗基罗雕刻的两个坟墓，及他为“圣器安置所”雕刻的庄严的《圣母·美第奇》（Madonna de Medici），表现出一种深邃而抑郁的悲伤。爱好民主的历史学家一般都假定那些横卧的雕像象征着一个城市被迫屈服于暴君的统治。这种解释也许是牵强的，这些雕像毕竟还是当美第奇家族统治佛罗伦萨情况良好时设计的，这些雕像是为一个一直对米开朗基罗很好的美第奇教皇雕刻的，并由一位自年轻就受恩于美第奇家族的艺术家雕刻的。他是否有意谴责这个家族，我们不得而知，但他雕刻朱利亚诺和洛伦佐的像并没有毁损他们的意思。这些雕像不是表现以美第奇家族为代表的少数富人顺利地统治着穷人，而是表示一种更深沉的东西。它们毋宁说是在表现米开朗基罗对生命的厌倦，表现他对那些不可能实现的伟大梦想感到心力交瘁。他发现他遭遇无数苦难的折磨，每样计划都因工作材料的难以运用、权力人物的愚钝、时间的不够而受阻碍。米开朗基罗很少享受生活的乐趣，他没有才思与他相若的朋友，他把女人视为威胁和平的美丽躯壳；而他最伟大的成就也是由于他劳心劳力、无穷尽的忧思和无数不可避免的失败换来的。
在象征夜晚的雕像揭幕那天，诗人吉·斯特罗奇（Gianbattista Stroi）写了一首文学体裁的四行诗：
你看到的这位“夜”雕像，在睡眠中姿态优美。
是由一位天使用这石头雕刻而成的。
虽然她在睡眠中，却充满生命的活力。
不信的人啊，你可以唤醒她，她将对你说话。
米开朗基罗不介意对他名字语意双关的赞美，却不同意这种解释。他自己写下了最具启示性的四行话：
虽然我沉睡，却非仅是一块石头，
在这一片破坏和耻辱的年代，
装聋作哑，是我最大的安慰；
不要唤醒我，谈话的时候请低声点。
