1522年，瘟疫侵袭罗马，使罗马的人口减少到5.5万人，谋杀、自杀及逃亡曾使罗马的人口在1527年减至4万人以下。1527年6月，瘟疫在盛夏又流行起来，加上饥馑和到处破坏的入侵军队，罗马变成一个悲惨、恐怖、没有人迹的城市。
查理的反对者开始认真考虑援救教皇。亨利八世担心受监禁的教皇不批准他和阿拉贡的凯瑟琳离婚，派沃尔西（Wolsey）红衣主教到法国和弗兰茨商谈援救克莱门特的方法。8月初，英王和法王向查理提议订立和约并给他200万杜卡特，条件是释放教皇和法国王子，将教皇国归还给教会。查理拒绝了。于是亨利和弗兰茨签订了《亚眠条约》（Treaty of Amiens，8月18日），两人保证共同对查理作战，不久威尼斯和佛罗伦萨加入了这个新同盟。法国军队占领了热那亚和帕维亚，并劫掠帕维亚如同查理军队劫掠罗马一样彻底。曼图亚和费拉拉害怕眼前的法军远逊于遥远的查理，现在也加入同盟。法军统帅洛特雷克因不能付饷给他的军队，不敢向罗马进军。
查理为了恢复他在天主教世界中的尊严，并希望冷却日益扩大的同盟的热诚，同意释放教皇，条件是克莱门特不能给予同盟援助，应立即付给在罗马的皇帝军队11.2万杜卡特，应提供人质确保他的良好行为。克莱门特以出售红衣主教教职和把那不勒斯王国教会收入的1/10给予查理而募全了那笔钱。12月7日，在被拘禁了7个月后，克莱门特离开了圣安杰洛，并化装成一个仆人，悄悄地离开罗马到奥维托。很明显，他已成为一个憔悴不堪的人了。
在奥维托，他住在一间破败的宫殿里，屋顶已经塌陷，墙壁已经剥落，地板则有好几百个洞。当英国大使拜访他以求得他应许亨利离婚时，发现他在床上缩成一团，苍白而消瘦的脸则半隐在长而蓬乱的胡须中。他在那里挨过了冬天，然后搬到维泰博。2月17日那天，皇帝的军队在得到了克莱门特所能付的一切钱财后，因担心疾病会夺去更多人的生命，撤出了罗马并南进那不勒斯。洛特雷克现在率他的军队南下，希望包围那不勒斯，但他的军队得了疟疾而人数越来越少，他自己也死了，于是他那支没有秩序的军队最后退回到北方（1528年8月29日）。克莱门特因为从同盟获得援助的希望破灭，于是向查理全面投降。10月6日，他获准再次进入罗马。这个城市现在4/5的房子人去楼空，数千幢房子成为废墟。人们惊叹地看着9个月的入侵给这个基督教世界的都城造成的破坏。
查理有一阵子曾考虑废掉克莱门特，想把教皇领地合并到那不勒斯王国，使罗马成为帝国的中心，把教皇贬抑到原来的位置，成为罗马主教而臣属于皇帝。可这样一来，将使查理成为德国路德教派的同路人，将引起西班牙的内战，促成法国、英国、波兰和匈牙利联合起来全力对抗他。他放弃了这个计划，并转向使教皇成为他分化意大利的附属同盟和精神支援。根据巴塞罗那条约（1529年6月29日），他对教皇做了重大让步：从罗马教会夺得的公国全归还给教皇，利用外交或武力使美第奇家族重掌佛罗伦萨的政权，甚至同意将费拉拉也让给教皇。相应地，教皇则同意给予查理在那不勒斯的任命主教权，准许皇帝的军队自由通过教皇国，并和查理于第二年在博洛尼亚会商解决意大利的和平与组织问题。
不久，查理的姑母和尼德兰的摄政玛格丽特和弗兰茨的母亲——萨伏依的路易丝相会，并在双方使节的协助下，签订了皇帝与法王之间的《坎布雷条约》（1529年8月3日）。查理释放法国的王子们，而由法国付给120万杜卡特的赎金；弗兰茨放弃所有法国对意大利、佛兰德斯、阿托瓦、阿拉斯和图尔奈的权力。法国在意大利的同盟现在就让查理任意处置了。
1529年11月5日，查理和克莱门特相会于博洛尼亚，两个人现在都相信他们彼此需要对方。说来奇怪，这是查理第一次到意大利。他征服了这里，却现在才看到它。他在博洛尼亚跪在教皇面前吻着这位因他而蒙尘的人的脚时，这是两个人物第一次——一个代表衰微的教会，一个代表日益兴起而胜利的近代国家——相互瞻仰对方。克莱门特忍受了查理所有的骄傲，宽恕了他所有的冒犯，他必须这样做。他不能再仰赖法国，查理在意大利南部和北部都有强大的兵力，佛罗伦萨没有皇帝的军队便不可能使美第奇家族恢复统治，而为了抵抗德国的路德教派和东方的奥斯曼也需要帝国的援助。查理是宽大而审慎的。他还不是十分强大时，基本上遵守巴塞罗那条约中的条款。他迫使威尼斯归还从教皇国所夺的地方。他准许弗·斯福尔扎在付了一大笔赔款后，在帝国的监督下继续统治遭受破坏的米兰，他说服克莱门特让怯懦和没有信仰的罗维尔继续统治乌尔比诺。他宽恕了阿方索和法国勾结，并为酬谢他协助帝国军队进军罗马，准他保有费拉拉公国而成为教皇的领地，并给他摩德纳和雷焦两地作为皇帝的领地；阿方索则付给教皇急需的10万杜卡特。为了巩固这些安排，查理召集所有的公国组成了一个意大利联盟来共同对抗外国的攻击——查理发动的除外，但丁曾向皇帝亨利七世，彼特拉克曾向皇帝查理四世呼吁过，现在由各公国一起臣服于一个外国势力的局面形成了。克莱门特全心地祝福它，并把伦巴底的铁冠和神圣罗马帝国的皇帝冠冕加在查理的头上（1530年2月22—24日）。
教皇与皇帝的联盟最后印上了佛罗伦萨人民的血。克莱门特决心恢复他的家族在佛罗伦萨的统治，便付了7万杜卡特给那位曾经囚禁他的奥伦治亲王菲力伯特，由其组织一支军队推翻佛罗伦萨富人在1527年建立的共和政体。菲力伯特为此派了一支由德国和西班牙士兵组成的2万人的军队，这些士兵中有许多曾参与洗劫罗马。1529年12月，这支军队占领了皮斯托亚和普拉托，并包围了佛罗伦萨。佛罗伦萨勇敢的居民为了使来犯的敌军暴露在他们的炮火下，把城堡周围一里内的所有房子、花园和墙壁全部铲除，米开朗基罗离开了他为美第奇家族坟墓做的雕刻工作来建筑或重建防御的堡垒和炮台。包围无情地持续了8个月。佛罗伦萨的粮食变得缺乏，当时连一只猫和老鼠都可以卖到12.5美元。教堂捐出器皿，居民捐出盘子，妇女捐出珠宝，来换取粮食和武器。爱国的僧侣们如贝内代托利用激昂的讲道来激励人民的士气。一位勇敢的佛罗伦萨人费鲁奇，逃出了城，组织了一支3000人的部队攻击包围者。他最后失败了，损失了2000名士兵。他自己被俘虏，并被带到皇帝骑兵统帅马拉摩迪（Maramaldi）的面前。马拉摩迪叫人把费鲁奇架住，他自己一再用匕首刺他，一直到这位英雄死了为止。这时，佛罗伦萨雇来领导防卫的将军马拉泰斯塔·巴格廖尼背叛了他们，和包围者签订了一个协定：他让他们进城，并把枪炮转向佛罗伦萨人。共和政体在佛罗伦萨人饥饿和混乱的情况下，终于在1530年8月12日投降了。
美第奇家族的亚历山德罗成为佛罗伦萨公爵，他的贪婪和残忍使他的家族蒙羞。数百个为保卫共和政体而战的人受到酷刑、放逐或杀戮。贝内代托被捉起来送到克莱门特那里，教皇命令把他关在圣安杰洛。一个不确定的报道说，这位僧侣在那里活活地饿死了。领主团被解散了，西贡诺里亚宫现在开始改称为维奇奥宫了，而那个称为“母牛”（La Vacca）的11吨重大钟——几个世代以来一直从那座可爱的钟楼上向议会发出钟声——也被拆解下来并打成碎片。一位那个时代的日记作者说：“以后我们再也不会听到那悦耳的自由之声了。”
