查理仍留在西班牙得心应手地遥控他的军队，并委托他的官员募集一支新军。他们与蒂罗尔的雇佣兵统帅弗伦茨贝格接洽，弗伦茨贝格已经因为他统率的德国雇佣兵而名噪一时。查理不能付给太多报酬，但他的官员告诉雇佣兵在意大利有丰富的战利品等着他们。弗伦茨贝格名义上仍是天主教徒，但他对马丁·路德深表同情，并憎恨克莱门特是帝国的叛徒。他当掉了他的城堡、他的其他财产，甚至他妻子的装饰品，利用所得的3.8万金币征集了1万个渴望冒险和劫掠及愿意取下教皇头颅的士兵，他们之中有的据说带了套索准备绞死教皇。1526年11月，这临时组成的军队越过阿尔卑斯山，向布雷西亚进军。费拉拉的阿方索为了报复教皇多次想废掉他，把他最有威力的四尊大炮送给了弗伦茨贝格。在布雷西亚附近，乔万尼在一场小冲突中被入侵者射伤了，9月30日，他在曼图亚逝世，时年28岁。从此再没有谁能阻挡乌尔比诺公爵做任何事情。
乔万尼逝世时，弗伦茨贝格的乱军越过波河，摧毁了伦巴底的沃野，以致3年以后英国的大使描述“这块土地是基督教世界里最可怜的地方”。在米兰，皇帝军队的统帅现在是波旁公爵查理，他在玛利那诺的勇敢表现使他成为法国的统帅，后来因为他觉得法王的母亲骗取了他的土地，而对弗兰茨采取敌对态度。他跑到皇帝那边，在帕维亚打败弗兰茨，成为米兰公爵。现在查理为了募集和供养另一支军队，开始向米兰人征苛税。他写信给皇帝说他刮尽了这个城市的钱财。他的军队作威作福，偷窃、残暴、强奸妇女，无恶不作，许多米兰人因而上吊或自高楼跳街自杀。1527年2月初，查理率他的军队出了米兰，与弗伦茨贝格的军队在皮亚琴察会合。这支混合的大军，现在共约2.2万人，沿着艾米利大道向东前进，避开防守的城市，沿途一路劫掠，使得经过的乡村一片荒芜。
当克莱门特认识到他没有足够的军队抵御这些入侵者时，他向拉努瓦呼吁停战。这位总督从那不勒斯赶来，提出了停战8个月的条件：克莱门特和科隆纳停止他们之间的战争，交换他们征服的土地，并由教皇拿出6万杜卡特，用以贿赂弗伦茨贝格的军队不侵入教皇国。然后，在教皇付完该款之际，如果弗伦茨贝格和波旁公爵也遵守他们与皇帝总督（拉努瓦）签订的协定，克莱门特即把罗马的军队裁减至300人。但是波旁公爵的军队听到这些停战的条件时大为愤怒，因为他们4个月以来忍受无数艰苦，就是寄望于劫掠罗马。他们之中大多数衣裳褴褛，无鞋可穿，每个人都如饥民，没有一个人拿到薪饷。他们拒绝被那区区6万杜卡特贿买，他们知道他们所分得的只是那6万杜卡特里的一小部分而已。他们担心波旁公爵会签订这项停战协定，便包围了他的帐篷，喊着：“发饷！发饷！”波旁公爵躲到别处，他们洗劫了他的帐篷。弗伦茨贝格试图平息他们，却得了中风，从此不再参与军务，在一年以后逝世了。在同意进军罗马的条件下，波旁公爵就任统帅。3月29日，他派人向拉努瓦和克莱门特传递口信，说他不能控制他的军队，停战协定不再有效了。
最后，罗马知道自己已成为这支军队有意掠夺的孤苦无助的目标了。在复活节前的星期四（4月8日）那天，克莱门特正在圣彼得教堂前为1万名群众祝福时，一位狂热的信徒仅披着一件皮围巾，爬上圣保罗的雕像，向着教皇喊叫：“你这位索多玛城的杂种！由于你的罪孽，罗马将被毁灭。赶快忏悔并改变你自己！假如你不相信我，14天内将有你好瞧的。”在复活节的前夕，这位狂妄的隐士——巴·卡罗西（Bartolommeo Carosi），也被称为布兰多纳（Brandano）——跑到街道喊着：“罗马城，忏悔吧！他们对待你将如上帝对待索多玛城和蛾摩拉城（Gomorrah）一样。”
波旁公爵也许希望以更大的数额来满足他的士兵，派人向克莱门特要求给予24万杜卡特。克莱门特回答他不可能募集这么多的赎金。这支军队进向佛罗伦萨，但乌尔比诺的公爵圭恰尔迪尼和萨卢佐（Saluo）的侯爵召来了足够的军队有效地固守它的堡垒。这支军队受挫，于是取道进军罗马。克莱门特发觉停战协定无效，转而加入科亚克同盟抵抗查理，并恳求法国的帮助。他呼吁罗马的富人捐款成立防卫基金，他们的响应并不热烈，并暗示最好是由教皇出售红衣主教职。克莱门特从未这样做过，但当波旁公爵的军队抵达距罗马仅42公里的维泰博时，他让步了，出售了6个职位。在这些被任命者付款以前，教皇已从梵蒂冈的窗子看到饥饿的军队蜂拥越过尼禄广场。他现在只有4000个士兵来保护罗马，对抗有2万士兵的敌人了。
1527年5月6日那天，波旁公爵的大军在大雾掩护下逼近罗马城墙。但他们被猛烈的射击逐退，波旁公爵本人也被击中，几乎当场死去。这些攻击者并没有被吓阻，一再地攻击，他们不是占领罗马就是饿死，别无选择的余地。他们找到了一个防卫比较脆弱的阵地，攻破了它并拥入罗马城。罗马的民兵和瑞士的卫兵勇猛抵抗，但都被歼灭了。克莱门特与多数住在城里的红衣主教和数百名教廷官员逃到圣安杰洛，从那里切利尼和其他人利用大炮设法阻止波旁公爵军队的侵入。但蜂拥而来的军队从各方面混进来，有些在大雾掩护下进来，有些混杂在难民中，城堡上的大炮因顾忌伤到混乱的群众，也不能充分发挥杀敌作用。不久，入侵的军队占领了整个罗马城。
当他们在街道上横冲直撞时，对阻挡他们去路的男女或儿童，不分青红皂白全部加以屠杀。他们成为杀人狂。他们进入医院和孤儿院，屠杀了几乎全部的病人。他们进入圣彼得教堂，残杀在那里避难的人。他们劫掠每一座他们能找到的教堂和修道院，并把其中几间变成马房，数百名僧侣、主教和总主教被杀。圣彼得教堂和梵蒂冈从下到上被搜劫一空，马匹则拴在拉斐尔厅。罗马的每一个住宅都遭到洗劫，其中许多被焚毁，只有两个地方得以幸免：科隆纳红衣主教所据的坎塞勒里亚宫和伊莎贝拉与一些富商避难的科隆纳宫，这两个地方付了5万杜卡特给那些军队的领袖，才得以免受攻击，并收容了约2000个难民。每一间富丽的大厦刚刚付了一笔赎金以免受攻击，但不久又会新来一批乱军，又要再付一次赎金。在多数的房子里，住在里面的人要付一笔规定的赎金来换取生命，如果他们付不出，就要受到拷打。数千人因此而死，孩子们被从高楼的窗子抛出来，逼迫父母拿出秘密储蓄。有些街道上死尸横陈。一位百万富翁多米尼克·马西米（Domenico Massimi）亲眼看着他的儿子被杀，他的女儿被强奸，他的房子被烧，最后他自己也被杀死了。有一个记载里说：“整个罗马城里，没有一个3岁以上的人不需要付钱以换取安全的。”
这支胜利的军队中有一半是德国人，这些德国人相信教皇和红衣主教们是窃贼，罗马教会的财富是从各国偷窃而来，这是世界的耻辱。为了减轻这种耻辱，他们把教会所有能搬动的贵重物品，包括圣器和艺术精品带走，加以熔化，或者当作赎金，或者出售。圣徒的遗物则打碎留在地板上。有一个士兵打扮得像一位教皇，其他的人戴上红衣主教的红帽子并吻着他的脚。梵蒂冈的一些群众宣布路德为教皇。这些入侵者中路德派的士兵特别喜欢抢劫红衣主教，向他们勒取巨额的赎金，并教他们新的仪式。圭恰尔迪尼说，有些红衣主教“被驮在小野兽上，脸朝后，穿着他们的僧袍，带着表示他身份的旗幔，被牵着在整个罗马城游行，并加以嘲弄和侮辱。有的红衣主教，因为不能募够所需的赎金，被加以拷打，当场或者隔几天就死了”。有一位红衣主教被放置在一个坟墓里，并被告以如果赎金不能在规定的时间内送到，他就要被活埋，这笔赎金最后适时赶到。西班牙和德国的红衣主教，心想可以不受他们本国士兵的凌辱，结果还是遭到与其他人同样的命运。
典籍、档案、艺术品被严重破坏。奥朗日亲王暂代这支毫无纪律的队伍的统帅，以梵蒂冈图书馆为他的总部才挽救了这个图书馆免受破坏，但许多修道院和私人的图书馆被付之一炬，许多珍贵的手抄典籍因而丧失。罗马大学被洗劫，教职员被驱散。学者科洛奇（Colocci）看着他搜集的手抄籍和艺术品随着他的房子被焚毁殆尽。有一位教授巴尔杜斯（Baldus）看着他新近写成的普林尼评论被用来点燃那些劫掠者的营火。诗人马罗内（Marone）失掉了他写的诗，但他还算是幸运的，诗人保罗·布巴西（Paolo Bombasi）就被杀了。学者克·马尔赛罗（Cristoforo Marcello）受到酷刑，他的指甲被一个个拔出，福尔蒂诺（Francesco Fortuno）和瓦尔德（Juan Valdes）绝望地自杀了。艺术家瓦加、莱蒙迪和其他许多人受到拷打，他们所有的财物也被洗劫一空。拉斐尔学校最后被解散。
死亡的人不可计数。2000具尸体被从罗马城的梵蒂冈扔入台伯河，9800具尸体被埋葬了，无疑还有更多的死亡人数。被窃的物品粗略估计在100万杜卡特以上，赎金约300万杜卡特。克莱门特估计全部的损失达1000万杜卡特。
这次劫掠持续了8天，克莱门特则从圣安杰洛的塔楼里注视着一切。他向上帝哭诉着，就像受拷打的约伯：“你为什么要诞生我？我被杀死了多好，没人看见我多好！”他不再刮脸，从此之后再没刮过脸。1527年5月6日至12月7日，他一直被困在城堡里，希望乌尔比诺公爵的军队，或弗兰茨一世，或亨利八世会来援救他。查理仍在西班牙，很高兴听到罗马被攻下了，但当他听到劫掠的残暴情形时大为震惊。他否认自己应对这种过度行为负责，却充分利用教皇的无助。6月6日那天，他的代表，可能没让他知道，强迫克莱门特签订了一份羞辱的和约。教皇同意付给他们及皇帝的军队40万杜卡特，把皮亚琴察、帕尔马及摩德纳等城和奥斯蒂亚、西维塔、卡斯泰拉纳及圣安杰洛等城堡让给查理。克莱门特则一直囚在圣安杰洛，直到第一笔款15万杜卡特交付为止，然后搬到加埃塔或那不勒斯，一直等到查理决定如何处置他。除了克莱门特及13个跟随他的红衣主教外，其他在圣安杰洛的人都被获准离开该地。西班牙和德国的士兵负责看管这个城堡，并几乎经常地把克莱门特拘禁在一间狭小的房间里。6月21日圭恰尔迪尼写道：“他们没给他留下超过10斯库迪的财产。”在逃难中他所带出的金银物品统统交给掳获他的人，充当他的10万杜卡特赎金。
同时，费拉拉的阿方索则趁机夺得了雷焦和摩德纳（费拉拉对此地已有长期的权力），威尼斯则占领了拉韦纳。佛罗伦萨第三度驱走了美第奇家族，宣布耶稣基督为这一新共和国的国王。整个教皇的财产，不论是物质的或精神的，都遭到摧残，唤起了人们的同情，即使是那些认为对于克莱门特的不忠实、教皇的罪孽、教廷的贪婪腐化、各级教士的奢侈生活及罗马的罪恶丛生应给予一些惩罚的人也表示同情。
萨多莱托平静地住在卡庞特拉，听到罗马的陷落极为震惊，悲叹本博、卡斯底里欧尼和伊莎贝拉及百余名学者、诗人和赞助者使得这个罪恶的城市成为当代思想和艺术中心的太平日子的逝去。伊拉斯谟写信给萨多莱托道：“罗马不只是基督徒信仰的圣地，高贵人物的养成所，诗人、艺术家、学者的居所，而且也是各国的母亲。对于多少人来讲，罗马不是比他们的本国更可爱、更亲切，和更珍贵呢？……说实话，这不仅是一个城市的毁灭，也是全世界的损失。”
