1523年10月1日举行的教皇选举会中，关于阿德里安的继任人选争执了7个星期之久，最后才选出一位大家都认为可能最适当的人选。美第奇家族的朱利奥·美第奇成为新的教皇克莱门特七世。朱利奥是那位和蔼可亲、死于帕兹阴谋中的朱利亚诺·美第奇和他的情妇弗奥利塔（Fioretta）所生的儿子。美第奇家族的洛伦佐把这个男孩带到他家里，和他的儿子一起养大，他的儿子中有一个后来成为教皇利奥十世。利奥免除了朱利奥私生子身份在教规上的障碍，任命他为佛罗伦萨的总主教，然后是红衣主教，然后是罗马的行政长官，及自己担任教皇期间的首席教廷大臣。克莱门特现在45岁，高大、英俊、富有、博学，温文有礼，品德高尚，喜爱并提倡文学、学识、音乐与艺术。罗马人对他当选为教皇欢欣雀跃，认为是利奥黄金时代的重返。本博预言克莱门特七世将成为教会历来最卓越和最聪慧的统治者。
他开始就表现得不同凡响。他把他所有的圣俸分配给那些红衣主教，只留下一年6万杜卡特的收入。他罗致文人学者参与教会工作，并资助他们，从而赢得他们的忠心支持和拥护。他处事公平合理，随时接受觐见，施行善事虽不如利奥慷慨，却更为得体。他对每一个人都客气有礼，使他深受每个人的敬爱。从没有一个教皇开始的时候表现得如此优良，而结局却像他那样悲惨的。
对于克莱门特来讲，要在弗兰茨和查理两人至死方休的争战中，采取一种妥善应付的方法，尤其是当土耳其人正在匈牙利攻城略地，及全欧有1/3的地方起来反叛教会之际，这项工作就如对利奥一样，证明是超出他的能力所能负担的。他那幅担任教皇初期由皮翁博所画的庄严画像是骗人的。他从未在他的行动中表现出画像所描绘的那种坚决的果断力，即使在那幅画像中，他那乏力的眼皮低垂、眼神忧郁，显示出一幅衰弱劳累的样子。克莱门特在做决策时显得优柔寡断，他考虑太多，并误以思考代替行动，而非以思考指导行动。他可以找出100个理由来做一个决定，也可以找出100个理由来推翻它，仿佛是布里丹的驴子坐在教皇的宝座上。贝尔尼在预言后代给予克莱门特的评论的讽刺文章里讥讽他道：
他是一位受人尊敬，
与人辩论，充满考虑，热心助人的教皇。
他说话的时候常常有：
此外、那么、但是、是的、好吧、或者
也许，及诸如此类前后不一致的语句……
他彻头彻尾是个没主见的中立人物……
坦白说，你将活着看到
教皇阿德里安是个贤明的人物。
他的两个主要顾问中的一个是倾向法国的吉贝尔蒂，一个是倾向神圣罗马帝国的西翁柏（Nikolaus von Sch?nberg）。他的思想被这两个人左右来、左右去，当他最后决定倾向法国时——仅仅在法国于帕维亚惨败前的数星期，却为他自己和他的城市招来了查理的诡计和军队，及一支半新教徒的军队对罗马的攻击。
克莱门特说担心皇帝的力量控制了伦巴底和那不勒斯；而且，他希望借着与弗兰茨站在同一边、获得法国的支持来否定查理想使大会议裁决教会事务的可怕想法。当弗兰茨率着一支由法国人、意大利人、瑞士人和德国人组成的2.6万人新军越过阿尔卑斯山、占领米兰、包围帕维亚时，克莱门特虽然向查理保证忠诚和友谊，却秘密地和弗兰茨结盟（1524年12月12日），并使佛罗伦萨和威尼斯加入这个同盟，不太情愿地准许胜利的弗兰茨在教皇领地征集军队和派遣一支军队通过教皇的领土攻击那不勒斯。查理绝不能饶恕这项欺骗。他发誓道：“我要到意大利去，向那些伤害我的人，尤其是那位怯懦的教皇报仇。也许有一天，马丁·路德将成为举足轻重的人物。”那时，有些人认为路德将被推为教皇，皇帝左右的一些人还劝他非难克莱门特的当选，因为他是一位私生子。
查理派了一支德国军队，由弗伦茨贝格（Georg von Frundsberg）和佩斯卡拉的侯爵率领，攻击包围帕维亚的法军。拙劣的战术使法国的炮兵不能发挥作用，而西班牙兵的手铳枪使持长矛的瑞士兵大大吃亏。法国军队几乎全被歼灭（1525年2月24—25日）。弗兰茨表现很英勇：他的部队撤退时，他冲进敌军的行列奋勇厮杀，他的坐骑被杀死了，但是他还是继续作战。最后，筋疲力尽，他不能再抵抗，随着他的几位将领一起被俘。在胜利者的一个帐篷中，他写信给他的母亲，下面这段话常被引述：“除了荣誉之外，一切都已付诸东流——而我的发肤，仍安然无恙。”查理那时在西班牙，命令把囚犯送到马德里附近的一个城堡。
米兰又回到皇帝的统治之下。整个意大利现都在查理的掌握中了，一个国家接一个国家争相献贿以求得准许继续存在。克莱门特害怕皇帝军队的侵入和佛罗伦萨掀起反抗美第奇家族的革命，便放弃了他和法国的同盟，并和查理派在那不勒斯的总督拉努瓦（Charles de Lannoy）签订了一项条约（1525年4月1日），保证教皇与皇帝的互助，皇帝将保护佛罗伦萨的美第奇家族并接受弗·斯福尔扎为皇帝在米兰的代理人；教皇将付给查理10万杜卡特，作为偿付过去的冒犯和未来的奉献之用，这些钱正是皇帝的军队所急需的。其后不久，克莱门特默许了吉罗拉莫·莫罗内（Girolamo Morone）一个使米兰摆脱皇帝控制的阴谋。佩斯卡拉侯爵向查理揭发了这项阴谋，吉罗拉莫被囚禁起来。
查理对待被俘的弗兰茨，慢慢折磨他。在约11个月有礼貌的监禁使他软化以后，查理同意在不可能实现的条件下释放他：法王应该放弃所有对热那亚、米兰、那不勒斯、佛兰德斯、阿托瓦、图尔奈、勃艮第及那瓦尔等地实际或片面宣称的权利，弗兰茨应该供给查理船只和军队来远征罗马或土耳其人，弗兰茨应该娶查理的妹妹埃利奥诺拉，法王应把他最大的两个儿子——10岁的弗兰茨和9岁的亨利——交给查理，作为他履行上述条件的人质。根据《马德里条约》（1526年1月14日），弗兰茨同意了所有这些条件，虽然他也做庄严的宣誓，内心却做了保留，准备以后再反悔。3月17日，他获准回到法国，留下他的两个儿子做人质。抵达法国以后，他宣称他无意履行那些他在被逼迫下所做的承诺。克莱门特援引教会法规，解除了他的誓约。5月22日，弗兰茨、克莱门特、威尼斯、佛罗伦萨和弗·斯福尔扎签订了科亚克同盟（League of Cognac），保证使阿斯蒂和热那亚重归法国，把米兰分给弗·斯福尔扎，作为法国的领地，并使意大利每个邦国恢复战前的领土，以200万克朗赎回法国俘虏，把那不勒斯给予一位意大利王子，由他每年付7.5万杜卡特给法王。皇帝则被敬邀签订这一协定，如果他拒绝，这个新同盟就要对他发动战争，直到他和他所有的军队被驱出意大利为止。
查理指责这个同盟违反了弗兰茨所做的神圣誓言及克莱门特与拉努瓦签订的条约。他不能亲自到意大利去，因此他派了蒙卡达（Hugo de Mon-cada）利用外交争取克莱门特，如果失败，则鼓动科隆纳和罗马的人民起来革命，反对教皇。蒙卡达漂亮地完成了他的任务：他劝使教皇和科隆纳签订一个和平协定，说服教皇解散保卫他的军队，并让科隆纳继续进行一个阴谋来占领罗马。当基督教国家忙于互使诡计和互相争战时，土耳其人在“伟大的苏莱曼”（Suleiman the Magnificent）的率领下，在莫哈奇（Mohacs）击溃了匈牙利人（1526年8月29日），并占领了布达佩斯（9月10日）。克莱门特害怕欧洲不仅要成为新教徒世界，而且要成为伊斯兰世界，向红衣主教们宣布他考虑亲自跑到巴塞罗那去请求查理与弗兰茨缔结和平条约，共同联合对付土耳其人。查理那时候正在装备一支舰队，据罗马人说，其目的是为了侵入意大利并废掉克莱门特。
9月20日，科隆纳率5000人马进入罗马，压制了脆弱的抵抗，又劫掠梵蒂冈、圣彼得教堂及邻近的波哥·维奇奥，而克莱门特则逃到圣安杰洛城堡。教皇的行宫被抢劫一空，包括拉斐尔的挂毯及教皇的冠冕、神圣的器皿、珍贵的圣徒遗物，甚至昂贵的教皇祭袍都被偷走了。一个兴奋的士兵穿着教皇的白袍，戴着教皇的红帽出来，模仿教皇一本正经地说着祝祷词。第二天，蒙卡达把教皇的冠冕归还给克莱门特，向他保证皇帝对教皇只有最佳的善意，并强迫这位惊悸的教皇和帝国签订一项四个月的休战协定，并赦免科隆纳。
蒙卡达刚一回到那不勒斯，克莱门特就募集了一支7000人的教皇军队。10月底，他命这支军队向科隆纳的据点进军。同时他向弗兰茨一世和亨利八世呼吁援助。弗兰茨找借口拖延，亨利则正为久不能获得一个儿子而烦心，什么也没给予。在北方的另一支教皇军队，由于乌尔比诺公爵罗维尔的故意拖延政策，也一直迟迟未采取行动。罗维尔一直不能忘怀利奥十世把他驱出他的公国，同时也不怎么感激阿德里安和克莱门特使他归国和复位。在那支军队中有一位比较勇敢的领袖——年轻英俊的乔万尼·美第奇，他是卡泰丽娜·斯福尔扎的儿子，继承了他母亲无畏的精神，并被称为“黑带子的乔万尼”（Giovanni delle Bande Nere），因为利奥逝世时，他和他的军队佩戴着黑色哀悼的带子。乔万尼主张对米兰采取行动，但被罗维尔否决了。
