利奥的继任者是文艺复兴时代罗马的一个异数，一位不计任何代价决心表现基督精神的教皇，这就是阿德里安·德代尔（Adrian Dedel）。他出生于乌德勒支一个卑微的家庭（1459年），长大以后在德芬特尔（Deventer）的“共生兄弟会”（Brothers of the Common Life）接受基督教信仰和教育，以后又在卢汶大学（Louvain）研究经院哲学和神学。他34岁时就被任命为那个大学的校长。47岁时，他担任后来成为神圣罗马帝国皇帝的查理五世的家庭教师。1515年，他奉派到西班牙，斐迪南佩服他的行政才干和正直品德，使他成为托尔托萨的主教。斐迪南死后，阿德里安协助红衣主教希梅内斯（Ximenes）在查理不在时治理西班牙。1520年，他成为卡斯蒂尔的摄政。在这种步步高升之中，他仍然在各方面表现得很谦逊，过着简朴的生活，对异教徒循循善诱，因此深受人民的敬爱。他的名声传到了罗马，利奥任命他为红衣主教。在利奥死后的“教皇选举会”中，他的名字列入了候选人名单中。很显然他自己并不知道，这也许是由于查理五世的影响的缘故。1522年1月2日，自1378年以来第一位非意大利人、自1161年以来第一位条顿族人，阿德里安被选为教皇。
几乎没有听说过阿德里安的罗马人怎么能够接受这样一种侮辱？罗马市民指责那些参与选举的红衣主教发疯了，“出卖了基督的宝血”。有些人散布小册子，要求知道为什么梵蒂冈“屈服在德国的淫威之下”。阿雷蒂诺写了一篇堪称杰作的辱骂文章，称那些红衣主教为“污秽的贱民”，并祈求他们被活埋。帕斯奎诺雕像上被写满了讥讽嘲骂的文字。红衣主教们都惧怕而不敢公开露面，他们把这次选举归咎于圣灵，他们说这是圣灵叫他们这样做的。许多红衣主教离开了罗马，唯恐成为人们侮辱和攻击的对象。至于阿德里安，他静静地处理完毕他在西班牙没有完成的事情，并通知教廷他要在8月以后才能抵达罗马。他不知道梵蒂冈的华丽，写信给罗马的一位朋友，要他帮自己在罗马租一间朴素的房子和花园以便居住。当他到达罗马时（他以前从未见过这个城市），他那苍白的苦行者脸孔和枯瘦如柴的身体使那些观者不由得肃然起敬；但是当他说话时，似乎他不懂意大利文，而说拉丁文，并带着粗哑的声调，比起意大利语的优美动听实在相差太远了，于是整个罗马感到极大的愤怒和失望。
阿德里安觉得他自己在梵蒂冈像一个囚犯，并宣称这个地方适合做君士坦丁大帝继任者的皇宫，而不适合做圣彼得继任者的居所。他停止了梵蒂冈各厅室的装饰工作，那些跟随拉斐尔一直在那里工作的人全被解雇了。利奥雇用来照料他马房的数百名马夫，他也加以遣散，只留下四个；他把他个人的仆役减少到两人——两个都是荷兰人——并要求他们把日常费用减至一天一个金币。他惊骇于罗马人在性关系、谈话和写作方面的放浪形骸，并同意洛伦佐和路德认为这个基督教的都城是个罪恶的深渊的看法。他并不关切那些红衣主教展示给他看的古代艺术品，他指责那些雕像是偶像崇拜的遗物，并把收藏欧洲第一流雕刻精品的布尔瓦德尔宫封闭起来。他也想把那些人文学者和诗人禁锢起来，在他看来，这些人的生活和写作就像背弃基督的异教徒一样。当弗朗西斯科·贝尔尼讥讽他是一位荷兰的蛮族而不能领略意大利的艺术、文学和生活的精美时，阿德里安威胁说要把所有的讽刺家投入台伯河。
阿德里安在其教皇任内热切推动的工作是使腐化的教会返璞归真，由利奥时代恢复到基督时代的虔敬和圣洁。他对教会的各种弊端加以大刀阔斧地改革。他裁抑不必要的教职，有时几近不通人情、不分青红皂白。他取消了利奥签订的付给那些购买圣职者年金的契约，因此那些购买圣职作为一种投资的2550人可以说失掉了他们的本金和利息。罗马城充满了这些人的哀号之声，有一个受害者甚至曾企图暗杀教皇。那些来向阿德里安谋闲差事的亲戚都被他劝回去另谋一种正当职业。他制止了买卖圣职和援引亲戚，痛骂教廷的腐败，严惩收受贿赂或侵吞公款者，对犯罪的红衣主教也给予与低级教士同样的处罚。他要求主教和红衣主教回到他们的教区，向教民们解说道德的教训，他期待每个教徒都成为道德高尚的人。他告诉他们，罗马教廷的恶劣名声已成为欧洲谈论的话柄。他不追究红衣主教们本身的罪恶，却要他们不再容许他们宫里的罪恶滋生而不受惩处。他要求他们不再过奢侈的生活，并满足于一年6000杜卡特的最高收入。一位威尼斯的大使写道：“所有罗马的教会人士恐怖异常，看着教皇在八天的时间内雷厉风行地进行各种改革。”
但是，不论这八天，或者阿德里安担任教皇的短暂13个月，都是不够的。罪恶暂时销声匿迹了，不久又出现。各种改革使千余名教廷官员恼怒，暗中予以抵制，有的则希望他早死。教皇哀叹一个人的力量在这种改革中是多么有限，他常常说：“一个人效率的高低是看他工作时的年龄而定！”——他感慨地告诉他的旧友希兹（Heeze）道：“迪特里希，当我们静静地生活在卢汶时，日子过得多么惬意！”
在这些内部的困难中，阿德里安还是尽力地处理那些外交上的危机。他使弗朗西斯科·罗维尔重新统治乌尔比诺，并使阿方索在费拉拉的地位不受动摇。那些被逐的独裁者利用爱好和平的教皇，再度夺回佩鲁贾、里米尼及其他教皇国的政权。阿德里安呼吁查理五世和弗兰茨缔结和约，或者至少接受一个停战协定，共同对付正准备进攻罗得斯岛的土耳其人。查理却和英国的亨利八世签订了一份《温莎条约》，双方保证协同攻击法国。12月21日，土耳其人占领了罗得斯岛，这是基督教在东地中海的最后一个据点，因此谣传他们正计划在阿普利亚登陆，进而征服混乱的意大利。当罗马俘获了土耳其的间谍时，大家的恐惧到了极点。这使人回想起公元前216年，迦太基大将汉尼拔在坎尼城尽歼罗马人后，罗马城恐惧被侵的情况。为了壮阿德里安的胆，他的首席教廷大臣和心腹，及他欧洲和平谈判的主要助手弗朗西斯科·索德里尼红衣主教和弗兰茨密谋由法国人进攻西西里。当阿德里安发现这项阴谋并知道弗兰茨正在意大利边界集结军队时，他放弃了中立并与查理五世结成同盟。然而，由于心力交瘁，他病倒了，并在1523年9月14日逝世。他留下遗嘱要把他的财产捐给穷人，他的最后一道训谕是他的葬礼要宁静而简单。
罗马城人喜闻他的死讯，比这个城市被免于受土耳其人占领更为高兴。有些人相信他是为了艺术的缘故，被人下毒药毒死的。一位诙谐者在教皇的医生门上挂了一个题词“意大利之父”——借以表达“罗马的参议院和人民对祖国的解放者”的感谢。这位已死的教皇受到不少讽刺文章的攻讦，他被指责为贪婪、酗酒、罪恶至极，他一生中的每一个行为在人们的恶意攻击和嘲笑中也都变成了恶行。阿德里安生在文艺复兴时代而不能了解那个时代，是一件可惜的事，但是文艺复兴时代竟不能容忍一位想表现基督精神的教皇，实在是一项更大的罪恶和愚行。
