马克西米连，这位“罗马人的国王”制造了一个插曲。他想到他的强敌法国如果占领了意大利，就会变得更加强盛，并形成对他的合围，这使他感到恼怒；他也听说意大利是多么富庶、美丽而脆弱，但只是一个半岛，尚未成为一个统一的国家。他对意大利也有一些权力，严格来讲，伦巴底的一些城市还是帝国的领地，而他是神圣罗马帝国的皇帝，自然有权处置这些土地。诚然，洛多维科不是用重金及另一个比安卡贿赂他，同意给他米兰公国吗？此外，许多意大利人也在邀请他，洛多维科和威尼斯都呼吁他进入意大利，协助他们抵抗法国可能的再度攻击。马克西米连带着军队来了，威尼斯人巧妙地说服他进攻里窝那，那是佛罗伦萨位于地中海边的最后一个出口，借以削弱这个常和威尼斯竞争并仍和法国联盟的国家。马克西米连的军事行动由于缺乏足够的协调和支援而告失败了。1496年12月，他回到德国，变得更加乖张。
1498年，奥尔良公爵登基为路易十二。作为瓦伦蒂娜的孙子，他并没有忘却他的家族对米兰的权力；作为查理八世的堂兄弟，他继承了安茹家族对那不勒斯的权力。在他登基的那天，他继承了米兰公爵、那不勒斯及西西里国王、耶路撒冷皇帝等头衔。为了不受牵制，他与英国重订了一份和约，并与西班牙也订了一份和约。他已同意把克雷莫纳和亚达（the Adda）河以东之地给予威尼斯，诱使其与法国结盟。一个月后（1499年3月），他和瑞士诸郡签订了一份协定，由瑞士供给他必要的士兵，他则付给一年2万弗罗林的酬金。5月，他以一位具有皇族血统的新娘嫁给恺撒·博尔贾及保证协助其恢复教皇诸国，而取得了教皇亚历山大六世的同盟。洛多维科感到无法对抗这样一个联盟，逃到了奥地利，在21天中，他的公国成了威尼斯和法国的领土。1499年10月6日，路易以一个胜利者的姿态进入米兰，受到那不勒斯以外几乎整个意大利的欢迎。
现在整个意大利除了威尼斯和那不勒斯外，都处于法国的控制或影响之下。曼图亚、费拉拉和博洛尼亚很快屈服。佛罗伦萨固守与法国的同盟，作为其对抗恺撒·博尔贾的唯一工具。西班牙的斐迪南，虽然与那不勒斯的阿拉贡王朝有着密切的血缘关系，却于1500年11月11日和格拉那达与路易的代表签订了一份秘密协定，准备共同征服教皇诸国以南的全部意大利。亚历山大六世需要法国的援助来恢复这些教皇诸国，发布了一道敕书废除了那不勒斯的费德里科三世，并同意由法国和西班牙瓜分这个王国。
1501年7月，一支法国军队在斯图尔特·奥比尼（Scot Stuart d’Aubigny）、恺撒·博尔贾及洛多维科的叛臣西维里诺（Francesco di San Severino）三人率领下，穿过意大利南进，占领了卡普阿并加以劫掠，然后又开往那不勒斯。费德里科被所有人背弃，只好弃地求和，由法国提供给他一个舒适的居所（在法国境内）和一笔养老金。同时，贡萨洛·科尔多巴为斐迪南和伊莎贝拉取得了加拉布里亚和亚帕兰；费德里科的儿子费兰特，在贡萨洛允许给予自由后交出了塔兰托港，并在斐迪南的要求下被送到西班牙当俘虏。当西班牙军队和法国军队在亚帕兰和阿布鲁齐的边界接触时，双方为边界线发生了争端。让亚历山大感到快慰的是，西班牙和法国竟为了分赃不均而争打起来（1502年7月）。这位教皇对威尼斯的大使说：“如果不是上帝使法国和西班牙不和，那我们还有立足的地方吗？”
法国军队一度控制了这场新战争。奥比尼的部队几乎占领了整个南部的意大利，贡萨洛的军队只能固守巴列塔（Barletta）镇。在这场沉闷的战争中，发生了一件令人愉快的事（1503年2月13日）。一位法国军官批评意大利人是优柔怯懦的民族，激怒了西班牙军队中的一位意大利团长，他提出了挑战：由13个法国兵和13个意大利兵相斗。双方同意了，于是战争暂时中断。当这26个人互斗时，敌对的两军将士则站在旁边观战，最后13个法国兵都受伤倒地，成了俘虏。贡萨洛具有西班牙骑士的豪迈，从自己口袋掏出钱把这些法国兵赎回，并把他们送回他们的军队。
这次事件恢复了这位伟大统帅手下部队的士气，他们从巴列塔出击，击溃了法军，在西里诺拉（Cerignola）再度击败他们。1503年5月16日，贡萨洛所率的军队未遭抵抗就进入那不勒斯，并受到人民的欢呼，这些人总是讨好胜利者。路易十二派了另一支军队攻击贡萨洛。后者和这支法军在西里诺拉河岸边相遇，并击溃了它（1503年12月29日）。在这次溃败中，彼罗·美第奇和法军一同逃亡，结果溺死。贡萨洛现在包围了加埃塔，这是法国军队在南意大利的最后一个据点。他提出了宽厚的条件，法军不久就接受了（1504年1月1日）。他在法军解除武装后忠实地遵守这些条件——不同于以往许多违反的先例——使法军称呼他为“仁慈的统帅”。根据《布洛瓦条约》（Treaty of Blois），路易把他对那不勒斯的权力让给他的亲戚杰曼妮·弗瓦（Germaine de Foix）而挽回了一些面子。不久，杰曼妮·弗瓦就嫁给丧偶的斐迪南，而以那不勒斯做她的嫁妆。这位永不知足的西班牙国王从此成为那不勒斯和西西里国王。一直到1707年，那不勒斯王国一直是西班牙的领地之一。
