米开朗基罗立刻就发现，他和尤利乌斯一起会很痛苦，因为他们彼此太相似了。两个人都是脾气暴躁而易怒的——教皇是傲慢而易怒，米开朗基罗阴沉而骄傲。他们在精神上和意志上都是巨人，他们不承认有人胜过他们，他们绝不妥协，他们不停地从一个伟大的计划跳到另一个，他们把人格烙印在时间上，他们以这种疯狂的精力做事，因此在他们死后，整个意大利显得精疲力竭而空虚。
尤利乌斯循着从前教皇们所定的往例，希望他的遗骨能存放于大小和光彩皆能代表其伟大的墓园里，传之久远。他羡慕安德烈亚·圣索维诺为大主教阿斯卡尼奥·斯福尔扎在波波罗的圣玛利亚雕刻的坟墓。米开朗基罗建议建造一座巨大的纪念建筑，27英尺长，18英尺宽。用40个雕像当装饰物，其中一部分雕像用以象征这个被解救的教皇国；一部分把绘画、建筑、雕刻、诗、哲学、神学拟人化，作成雕像；其他可雕刻一些重要的先哲，如摩西；还有要雕刻两个天使，一个为尤利乌斯之死哭泣，一个微笑迎接尤利乌斯进入天堂。顶端一具是为教皇遗体准备的雕刻精美的石棺。沿建筑物的外表，以铜浮雕装饰，描述教皇在战争、统治和艺术上的成就。所有这些，都要放在圣彼得教堂的讲坛上。这项计划，需要许多吨大理石、成千的金币和雕刻家几年的时间。尤利乌斯同意了，给米开朗基罗2000金币买大理石，同时还送他到卡拉拉挑选上好的大理石。途中，米开朗基罗注意到面临大海的一处山坡，可以在上面雕刻一座巨大的人像，在人像顶上点燃亮光，就可以当作水手们的航海指示标记。但是他必须回罗马建造尤利乌斯的坟墓。他购买的大理石运到时，他把它们堆在靠近圣彼得教堂他的住所旁边，人们惊奇于这些大理石的数量和价值，尤利乌斯则非常得意。
这一幕戏剧渐渐演变为悲剧。布拉曼特希望用一笔金钱建造新圣彼得教堂，对米开朗基罗的大计划并不赞成。而且，他害怕米开朗基罗会取代他的位置，成为教皇宠爱的艺术家。因此，他用他的影响力，转变教皇对坟墓的费用和热情。尤利乌斯开始准备对北佩鲁贾及博洛尼亚开战（1506年），喜欢战神，对原计划的坟墓，则延至战争结束后。此时米开朗基罗不再有薪水，而且他已经把身上的钱花在尤利乌斯要他购买的大理石上，一部分钱花在粉饰教皇给他的屋子。他只好于1506年的圣周六（Holy Saturday），到梵蒂冈请求拨款。据告叫他星期一再来，他星期一来时，又据告叫他星期二来，从星期二、三、四，教皇拒绝见他。于是，在星期五，他确切得知教皇不希望见他，离此回家，随即写了一封信给尤利乌斯：
神父道鉴：
今天，我已遵命离宫。因此，拟奉告者，即从现在开始，假使要找我的话，我将在别处，而不是在罗马。
他把在罗马买的家具卖掉，骑马回佛罗伦萨。途中，在坡奇邦西被信差追上，接到教皇给他的信，命令他马上回罗马。假使我们接受米开朗基罗的个人理由，就了解到他是个不寻常的老实人。他在回信中提及，除非教皇答应完成计划中的坟墓，他才回去。于是他继续前往佛罗伦萨。
现在，他又开始画《比萨战役》（The Battle of Pisa）的巨幅讽刺画。他的主题并无实际战斗，士兵还在阿尔诺河游泳时，忽然接到命令要去战斗。米开朗基罗并不关心战争，他一心想研究和绘画裸体男人的各种姿势，在此正是他的好机会。他的作品表现从河里探出头的人、正跑着去拿武器的人、急着把鞋子套上湿脚的人、骑马或跳上马背的人、急着穿上甲胄的人、慌慌张张裸着身体参加战斗的人。他没有受过风景画的训练，他也从不在乎风景画或其他大自然景物的绘画，他只注意到人体形象。当他这幅讽刺画完成时，与达·芬奇的画并列在圣诺维拉教堂的教皇厅内。这幅杰出的绘画，形成了拥有百来位画家的画派——包括安德烈亚·萨尔托、阿方索·贝鲁盖特、拉斐尔、伊库甫·圣索维诺、瓦加等。约1513年，切利尼模拟米开朗基罗的人物画，以年轻人的热情描述道：“如此灵巧的动作表现，古往今来的绘画，均无如此绝佳的笔触。”米开朗基罗于晚年完成了伟大的西斯廷教堂壁画，但没有再达到同样水准的作品。
我们不能再说下去了，这幅画从未竟功，画稿遗失了，只剩下一些模拟画的断片。当米开朗基罗画这幅画时，尤利乌斯教皇一再送信给佛罗伦萨领主团体，命令他们把米开朗基罗送回罗马。彼得罗·索德里尼喜爱这位艺术家，并且担心他到罗马后的安全问题，因此一再拖延。直至第三封信，教皇请求米开朗基罗顺从他的命令，并声称顽固抗命将危害佛罗伦萨与教皇之间的和平关系。米开朗基罗要求一份由安托尼奥大主教签署的安全通行证。这期间内，尤利乌斯已经掳掠了博洛尼亚（1506年11月）。现在，教皇断然地下命令到佛罗伦萨，因重要使命饬令米开朗基罗马上到博洛尼亚。米开朗基罗带着索德里尼给教皇的信去见教皇，信中要求教皇“善待并爱护米开朗基罗”。于是，米开朗基罗又一次翻越雪中的亚平宁山脉。尤利乌斯眉头深锁地接见他，由另一位主教来谴责他的违抗命令，发了一顿牢骚，然后才原谅他，并给他一项特殊的任务——“我希望你为我雕铸一座巨大的铜像，要放在圣彼得的正面。”米开朗基罗虽然没有把握能成功地雕这座14英尺高的铜像，但他很高兴又回到雕刻中来。尤利乌斯供给1000个杜卡特以做这项工作。后来，米开朗基罗报告称，他花在材料上的钱为996杜卡特。所以，他几乎是用自己两年来在博洛尼亚赚的钱度日。这项任务，就像切利尼铸造珀修斯雕像那样，极其累人。“我夜以继日地工作，”米开朗基罗在给他兄弟布欧那罗脱的信上写道，“假使整个工作我必须重新再开始的话，我不敢想象是否能完成它。”1508年2月，这座雕像终于放到教堂的大门口。同年3月，米开朗基罗回到佛罗伦萨，也许他衷心祈望再也不要见到尤利乌斯。3年之后，据我们所知，这座雕像被熔成了大炮。
米开朗基罗返回佛罗伦萨，教皇几乎同时下令命他回罗马。他非常懊恼地发现，尤利乌斯并非要他回来雕刻坟墓，只是要他为西克斯图斯四世教堂的天花板绘图。对在68英尺高的天花板上，用透视和缩小画法的问题，他没兴趣，因此他声称他是雕刻家，而不是画家。当他的声明不见效时，他便介绍较适合这一工作的拉斐尔。但是尤利乌斯命令他接受，并用3000杜卡特的报酬劝哄他。米开朗基罗一方面因害怕教皇，一方面则因急需这笔钱而答应了，不过仍抱怨道：“这不是我的强项。”他到佛罗伦萨找了5位助手，拆掉布拉曼特所建的笨架子，再重新建架子，然后开始测量、划分这1万平方英尺的天花板，计划整个的构图，再在每个划分的空间画图，包括拱侧、三角穹隆及弧面窗部分，总共有343个部分。他作了很多事前的研究，有些是研究活的模特。他完成最后一面画的底稿设计时，小心地把架子移上去放好，正面向外，把划分空间的线条掺进灰泥壁里，再移去设计的底稿，然后才开始绘画。
1508年5月至1512年10月，前后4年多的时间，米开朗基罗都在画西斯廷教堂的天花板。这中间并非持续不断地工作，当他到博洛尼亚向尤利乌斯要求经费时，就间断过一段时间。不止是他一个人在工作，时有助手帮忙磨颜料、调灰泥或者还画一些小图，因为有一部分壁画看来是较差的手笔。但这5位来罗马帮忙的助手不久就被解雇了。因为米开朗基罗的设计、构图和配色与他们迥然不同，他发现他们传统的佛罗伦萨手法，反而妨碍多于帮助。而且他不知道如何和他们相处，当他爬上架子，自己一个人作画时，他觉得很安慰。在那上面他可以思考，虽然不是很舒适，却很平静，可以引用达·芬奇的说法：“若单独一人时，你便是完完全全的你自己。”对工作上的实际困难，尤利乌斯缺乏耐性，使这项伟大的工作完成和展现更增加了阻力。我们完全可以想象这位老教皇，爬着脆弱的架子，被米开朗基罗拉上台子的情景。表示赞叹之余，教皇总是问：“什么时候可以完工？”他正直地回答：“当我自信已完成了满足艺术要求时。”尤利乌斯生气地反驳道：“你是不是要我把你从架子上丢下去？”由于教皇的不耐烦，结果后来米开朗基罗总在最后笔触完成以前就下了架子。之后，尤利乌斯又想在这里、那里，加一点金子点缀。这位厌烦了的艺术家就谎称，加上金饰就很难变成《先知》或《基督十二使徒》。当米开朗基罗最后一次从架子上下来时，他已精疲力竭，憔悴不堪，一幅未老先衰的样子。据说，他的眼睛因长期习惯于教堂的柔和光线，以致不能忍受太阳光线。另一个传说，他变得易于仰视，眼睛向下看反而较为困难。
教皇原来的计划是，希望在天花板上画一系列的《十二使徒》，但米开朗基罗劝他，说他有更伟大、更崇高的计划。他把凸出的拱形圆顶划分为许许多多的方格，再加上立体的想象：想象强壮的年轻人的图样，支撑着飞檐，或坐在柱头上。天花板中间的主要方格，他画一些创世记的小故事，如神创造世界，分开光明与黑暗；日、月、星辰奉上帝之命而生成。造物主形象庄重，面部严厉，身体强壮有力，胡须与长衫飘摆；万能的神，形象与前者不同，伸出他的右手，创造了亚当，左手牵着一个非常美的天使——这方格的图画，是米开朗基罗绘画上的杰作；另一方格，上帝是较老而令人尊敬的神，他用亚当的肋骨创造出夏娃；亚当与夏娃偷吃禁果，被逐出伊甸园；挪亚及其子准备祭品献给上帝；洪水泛滥；挪亚用过多的酒庆祝。以上这些方格画，都是《旧约》中出自希伯来的故事。米开朗基罗是属于宣称毁灭命运的预言家，而不是传授爱的福音的传道者。
在交错的拱门的拱侧里，米开朗基罗画了巨幅人像：但以理（Daniel）、以赛亚、撒迦利亚、乔尔、以西结、耶利米及约拿。另一边拱侧，他画上一般人都相信，曾经预告基督来临的异教先哲：优美的利比亚女预言家西比尔，她拿着一本打开着说明未来的书册；黝黑、不愉快而很有力的库米尔的预言家；勤勉的波斯人；德尔菲和艾里西里安的预言家。这些画可以与菲狄亚斯的雕刻相媲美。实际上，这些画都给予雕刻一种暗示作用。米开朗基罗收集各种资料，变成一种不同的艺术，并改造成他自己的艺术。在天花板两端的三角形里，这位艺术家的画仍旧是取材于《旧约》：在旷野里，狡诈的蛇类蠢蠢欲动，歌利亚被大卫王杀死，哈曼（Haman）上吊，朱蒂丝将霍洛芬斯的首级砍下来。最后，在窗子上面的弧面窗及拱门的凹入部分，像是经过特别准许，再追加绘画的样子，米开朗基罗画上基督和玛利亚的详细家谱。
这些画，无论在构想、绘图、着色及技术方面，都不同于拉斐尔的《雅典学派》，但两者皆为人类历史上的伟大成就。一再仔细考虑的整个效果，远较建筑物本身伟大。对米开朗基罗的图画，我们可以感觉出艺术的完美及基督教与异教思想的融汇。我们所感受的，不只是透视画法、缩小画法及各种不相同的姿势的艺术成就，我们还可以感受到天才的洋溢与气息，就像万能的上帝，在地球上创造出亚当的巨幅图画一样地富有创造力。
在此，米开朗基罗约束的情感再度奔放，虽然是在教皇的教堂，但他艺术的主题与对象都是人体。像一般的希腊人一样，他较忽视脸部，表情则由整个的身体架构来表示。西斯廷教堂天花板的图画，有50位男人和几位女人是裸体的。图中没有风景，除了《创造植物》一图外也没有植物，没有装饰用的图饰。就像在奥维托所画的壁画一样，人体是唯一的装饰品与意象的表示。西尼奥雷利是米开朗基罗所学习的画家，奎尔恰是米开朗基罗所学习的雕刻家。天花板上每一处小空间，就他整个画图计划，是要画上裸体像，并不像运动家那样健美。没有性的暗示，仅是展示了人体精力、生活力与生命的高度融合。虽然一些胆小的人，抗议把众多的裸体像放在上帝的殿堂里，但尤利乌斯并不反对如此，他的心胸像他的仇恨一样宽广。他看到这些作品时，他知道那是伟大的艺术。也许他知道借此赢得的战役并不能使他不朽，而是米开朗基罗在教堂拱形圆顶所作的神奇、神圣的自由之笔，才能使他永垂不朽。
米开朗基罗完成西斯廷教堂的天花板后4个月，尤利乌斯逝世。此时米开朗基罗将近38岁。他从前所作的《大卫》和《圣殇》，已使他跻身意大利名雕刻家之列。而这西斯廷教堂天花板的杰作，使他与拉斐尔在绘画上的成就相匹，甚至超过了拉斐尔。似乎已经没有什么难事需要他去克服了。的确，连他自己都没想到，他还有半个世纪可以活；或者，他也没想到，他最有名的绘画及他最成熟的雕刻作品，都还没有完成。他抱怨尤利乌斯教皇的去世，他不敢肯定，利奥教皇是否会像尤利乌斯一样，尊崇艺术。米开朗基罗于是从他的住所退隐了，等待另一个时机的来临。
