亚历山大赏识儿子，又有点怕儿子，他对女儿的关爱却是出乎天性之外的热情。她恰到好处的美貌、金色的长发、随韵律轻松地舞蹈、给予他的孝顺，他都引以为乐，在程度上胜过来自瓦娜莎或朱莉娅的魅力，她并不特别漂亮，但年轻的她被描写成有着“甜蜜的面孔”，在道德沦丧的时代和环境里，她经历几次离婚和几乎目击自己丈夫被害的惨事，她维持这“甜蜜的面孔”一直到虔诚的生命终止，因为这在费拉拉的诗篇中经常出现。
意大利画家平图里基奥画了她的肖像。像所有能力所及的意大利女孩一般，她入修道院受教育，在一个今已不详的年龄，她由母亲瓦娜莎家里到贵妇人阿德里亚诺·米拉（Adriana Mila）的家中，阿德里亚诺是亚历山大的表姐，在那里，卢克雷齐娅和阿德里亚诺的儿媳朱莉娅·法尔内塞建立终生不渝的友谊，朱莉娅据说是她父亲的情妇。除了合法地位之外，卢克雷齐娅运气很好，在快乐的童年中长大，亚历山大以她的快乐为乐。
无忧无虑的青春岁月随结婚而结束，当她父亲为她挑选一位丈夫时，也许她没表示不快，在那个时代，这是所有好女子择偶的正常程序，和我们自己靠浪漫爱情进行挑选的智慧相较，前者招致的不幸并不比后者为多。亚历山大跟任何统治者一样，认为子女的婚姻应该用来促进国家的利益。对于卢克雷齐娅说来，这似乎也理所当然。那时，那不勒斯与教皇敌对，米兰又仇视那不勒斯，因此，她的首次婚姻受到环境的限制。13岁时，她嫁给佩萨罗贵族洛多维科公爵的外甥，米兰摄政、26岁的乔万尼·斯福尔扎。亚历山大仁慈地在梵蒂冈附近红衣主教芝诺的大厦为他们安排美丽的家园，并以此为乐。
但她必须和丈夫住在佩萨罗一段时间，住在遥远的国度，远离溺爱她的父亲，隔绝了罗马城中的生活刺激和显赫尊荣，她憔悴了，几个月之后，她回到罗马。后来，乔万尼和她在一起，但1497年复活节之后，他留在佩萨罗，她没离开罗马。同年6月14日，亚历山大要求她同意以丈夫无能的理由取消婚姻关系，这是教规里解除正当婚姻关系唯一认可的理由。或许因为悲伤或羞愧，或许为了阻止散播流言者的中伤，卢克雷齐娅隐退到修道院。几天后，她的兄弟甘迪亚公爵被杀，罗马敏感的见证人暗示他是被企图勾引卢克雷齐娅的斯福尔扎手下谋害的，她的丈夫否认自己无能，并暗示亚历山大和其女犯了乱伦罪。教皇任命一个委员会，在两位红衣主教的率领下，调查卢克雷齐娅和乔万尼的婚姻是否已完成实际关系，卢克雷齐娅发誓说还没完成，委员会向亚历山大保证她仍是处女，洛多维科向斯福尔扎建议，他应该在一个包括教皇驻米兰使节在内的委员会面前证明他的能力，乔万尼情有可原地拒绝接受，但签字正式承认婚姻未曾完成，并归还卢克雷齐娅价值3.1万杜卡特的嫁妆。1497年12月20日，他们的婚姻关系结束。没有替乔万尼生育的卢克雷齐娅后来却为她再婚的丈夫生下子女，而乔万尼的第三任太太，在1505年，也为他生了一个可能是他自己的儿子。
以前的说法假定亚历山大为了促成一宗更有利的政治婚姻而破坏了卢克雷齐娅的首次婚姻，不过并无证据可加以肯定，更可能的是她曾说出可怜的真相。亚历山大不能让她继续寡居，为了企图与困扰教皇的敌国那不勒斯重修旧好，他向费德里科王建议，卢克雷齐娅和费德里科的继承人阿方索二世的私生子比谢列公爵（Duke of Bisceglie）结合，费德里科王同意了。1498年6月，正式订婚达成签字手续，代表费德里科王的是离婚的乔万尼的叔父红衣主教斯福尔扎，米兰的罗德里戈也鼓励费德里科接受这个计划。显然，乔万尼的叔父并未因前次婚姻的结束而生恨。8月，婚礼在梵蒂冈举行。
卢克雷齐娅与丈夫相爱甚深，使许多事情更为方便，因为她现年18岁，他只是个17岁的大孩子，她能尽母亲之职。但不幸的是，政治又介入他们的婚姻。在那不勒斯被拒的恺撒·博尔贾到法国去找了个新娘，时为1498年10月。亚历山大和那不勒斯公开宣布与路易十二结盟，年轻的比谢列公爵在遍布法国官员的罗马逐渐坐立不安，他突然逃到那不勒斯，卢克雷齐娅伤心欲绝。为了使她心情平复和弥补婚姻裂痕，亚历山大任命她为斯波莱托摄政（1499年8月），阿方索在那里和她重聚，亚历山大到内皮（Nepi）会晤他们，向他们重作保证，于是带着他们回到罗马。在罗马，卢克雷齐娅生下一个男孩，以她父亲之名命名，叫罗德里戈。她的快乐日子很短暂，不论是因为阿方索不能控制的敏感，或恺撒·博尔贾与法国结盟，阿方索极端厌恶傲然归来的博尔贾。1500年7月15日夜，阿方索离开圣彼得大教堂时，遭到几个暴徒的攻击，身上多处受伤，总算逃到波底哥（Portico）圣玛利亚的红衣主教家中。卢克雷齐娅受召而到，看见他后一度昏厥，但立即清醒过来。她和她的姐妹桑西亚忧心重重地照料着他，亚历山大派了一队17人的卫士保护他，使他免于再受伤害。阿方索逐渐痊愈。一天，他看见恺撒在附近的花园里走动，阿方索相信这就是雇请凶手的人，他拿起弓箭，朝对方射去，试图杀死对方，箭尖却失去准头。恺撒不是给敌人第二次机会的人，他召来了卫士，令他们进入阿方索的屋内，他们用枕头压在他脸上，一直到他死为止。也许卢克雷齐娅在场亲眼看着悲剧的发生。亚历山大接受了恺撒的解释，为阿方索举行一个安静的葬礼，尽一切力量安慰伤心的卢克雷齐娅。
卢克雷齐娅隐居在内皮，在一封亲笔信上签着“最可怜的王子”几个字，并命马赛斯（Masses）祈求阿方索的灵魂安眠地下。说也奇怪，阿方索死后仅两个半月，恺撒就到内皮拜访她（1499年10月1日），并留下过夜。她坚忍而能顺应时势，在她的一生中，有许多证据可以说明她对其兄之爱经得起一切考验，也许因为他像她的父亲一样，以西班牙式的热情爱她。罗马的见证人，更准确地说，敌对的那不勒斯见证人，继续控告她乱伦，一位作家称她为教皇的女儿、情妇和儿媳，她只有默默地忍受。
从追求更有利的政治目的着眼，为她安排再婚，恺撒杀死阿方索的说法未必可信。经过一段悲伤的日子后，她被介绍给奥西尼家族的一员，然后又认识一位科隆纳家族中人，两者都几乎不能和那不勒斯王位继承人之子相提并论。1500年11月，亚历山大为她向费拉拉埃尔科莱公爵的儿子阿方索提亲。1501年9月，她和他订婚，可能亚历山大希望女婿治理下的费拉拉，和久已借婚姻关系与费拉拉扯在一起的曼图亚，事实上会由此成为教皇领地。恺撒赞同这项计划。埃尔科莱和阿方索迟疑不决。阿方索已经提出与安古莱姆（Angoulême）女伯爵联姻的建议，但亚历山大以丰富的嫁妆、取消费拉拉向教皇每年的贡礼为保证，粉碎了他向女伯爵求婚的建议。即使如此，那也是令人难以置信的：欧洲最古老、兴旺的家族之一会接纳她为未来公爵的妻子，而他已相信罗马下层知识界流传的关于她的许多可怕故事，因为埃尔科莱和阿方索都没见过卢克雷齐娅。他们循这种外交撮合的习惯程序，要求费拉拉驻罗马大使提供有关她外貌、德行、才艺方面的报告，他回复如下：
显赫的主人：
在今天晚餐之后，杰拉尔多·撒瑞先尼先生和我代表阁下本人和阿方索陛下拜访显赫的卢克雷齐娅女士，表示对她的敬意，我们曾就各项问题谈了很久。她是一位极聪慧可爱而且可以说是非常和蔼的淑女。依照我们两人得到的看法，阁下您和阿方索先生将对她很欣赏，她除了在各方面都很仁慈以外，还是一个很平和、很可爱、很庄重的人，而且，她是一个很虔诚敬畏上帝的基督徒。明天，她将到教堂去做忏悔，并且在圣诞节的那个礼拜她将领受圣餐。她非常漂亮，但她举止谈吐的优雅相比外形更引人注目。总之，她的德行是如此的良好，因而我们不认为种种怀疑她邪恶的事情是可能发生的，相反，我们只找到最好的……1501年12月23日于罗马……
你的仆人卢卡斯
他们被说服了，派遣一队豪华的骑士护送新娘由罗马到费拉拉，恺撒以200位骑士伴随她，供应乐师和丑角以娱艰辛的旅途。骄傲而愉快的亚历山大给她180名随员，其中包括5位主教、特别建造的车辆和150头骡子，装载着的嫁妆有价值1.5万杜卡特的礼服、1万杜卡特的帽子、每件100杜卡特的200件胸衣。1502年1月6日，亲自向母亲瓦娜莎告别，卢克雷齐娅开始了越过意大利和未婚夫会合的旅行。亚历山大在向她道别之后，就在她队伍行经的路程上，一程又一程地再设法多看她一眼。当时，她正骑在西班牙小马上，马身披挂着黄金和皮革制成的马具，他一直注视着她和她的1000个随员远离了视线。他以为他此生再也没机会见到她了。
经过27天的旅程，埃尔科莱公爵和阿方索由一个由贵族、教师、75位马上射手、80位号手和吹笛手、14辆载着身穿丽衣的名门闺秀的彩车组成的壮丽车队陪同，在城外会见卢克雷齐娅。当他们一行抵达教堂之时，两个走绳索的人从高楼上降下，向卢克雷齐娅致敬。当行列走到公爵府邸之时，所有犯人被释放出来。人民为他们未来公爵夫人的美貌和笑容而高兴，阿方索也以自己有如此体面、迷人的新娘而感到快乐。
