从未有一个教皇的选举带来这么多愉悦，也不曾有过一次加冕式如此有意义和壮观。白马列队，如寓言般的人物，装饰美丽如画，骑士与显贵，箭队与土耳其马兵队，700名教士，穿着彩衣的红衣主教及亚历山大。他已61岁，但肃穆挺拔，洋溢着健康、能力与高傲，总使百姓欢愉。一个目击者说他“神色清朗，肃穆端庄”，看起来像皇帝，甚至于当他祝祷群众时亦然。只有几个人，如朱利亚诺·德拉·罗维尔与乔万尼·德·美第奇，提到他们对新教皇的担心，他会不会是个嗜欲的教父，会利用他的权力扩大他的家族，而不是净化和强化教会。
他开了个好头。从英诺森之死到亚历山大即位之间的36天，罗马城中发生了220件谋杀案。新教皇严惩第一个被抓到的刺客，凶手被处以吊刑，他的兄弟与他吊在一起，房子被拉倒。市民赞成这种严刑重罚，罪行龟缩，秩序恢复，全意大利都欣慰有这么个强人做教会的舵手。
艺术和文学是时代的代表。亚历山大在罗马城内外都建了一些颇具规模的建筑。斐迪南与伊萨贝拉的贡礼，美洲带来的黄金，重新装饰圣玛利亚教堂的天花板；重新塑造哈德良的陵寝，使之成为坚固的圣安杰洛城堡，同时装饰其内部，做了许多小隔间，用来关押教会的囚犯，一些较舒服的隔间供被拘捕的教皇居住。在城堡与梵蒂冈之间建了一个长长的有凉篷的走廊，1494年曾助他躲避法王查理八世的攻击，同时曾救克莱门特七世免受在罗马抢劫的路德教派的劫持。平图里基奥被聘来装饰在梵蒂冈的博尔贾寓所。其6个房间中的4个，在利奥十三世时恢复并对公众开放。其中一面新月形的屋顶画着一幅生动的亚历山大遗像——愉快的面庞，雍容的身材，穿着悦目的礼服。在另一房内，画了一个童女在教孩子读书。瓦萨里解释道：这是朱莉娅·法尔内塞的遗容，她被公认为教皇的情妇。瓦萨里又说这图像也包含了“教皇对她的钦慕”，但里面没有画到他。
他重建了罗马大学，聘请九位杰出的教师。他喜欢歌剧，同时感谢罗马学院的学生们为了他家族的节日表演喜剧和芭蕾舞。他喜欢轻松愉快的音乐，不喜欢枯燥的哲学。1501年，他重建出版物审查制度（censorship），以敕令要求凡未得地方枢机主教允准的书籍都不能付印，但是他允许有较宽的讥刺与争辩的自由。一些人对他的攻击，他只是一笑置之，并拒绝了恺撒·博尔贾的提议：教训这些喜欢暗箭中伤的人。他告诉费拉拉的大使说：“罗马是个自由的城市，任何人都可以说和写自己喜欢的。他们曾诽谤我，但我不在意。”
他早年任教职时，他的教令行政业务便非常有效率。英诺森八世任内财政空虚，还留下一笔庞大的债务，“需要亚历山大全副财政能力恢复教会的财政；为了平衡预算，他花了两年的时间”。梵蒂冈任职人员裁减了，紧缩开支，但账簿要记清楚，薪水要提高。亚历山大从事各种宗教礼仪，固然是出于信仰，但有时也因他是个忙人而对繁文缛节感到不耐烦。他的礼仪大臣是一个日耳曼人，名叫约翰·伯查德，负责在日记上记载所看到的他的所有行为，甚至包括那些亚历山大不希望被看到的。对红衣主教们，这位教皇给了所有他在秘密会议中曾承诺的，甚至对长期反抗他的，像红衣主教美第奇，给的更慷慨。他即位后一年，新增了12个红衣主教。其中有些确实有能力，有些是基于政治权力的要求，有两个恶名昭彰的年轻人——伊普里托·以斯特（15岁）与恺撒·博尔贾（18岁）。亚历山德罗·法尔内塞得位，是因为他的妹妹朱莉娅·法尔内塞，许多人相信她是教皇的情人。油嘴滑舌的罗马人，并没有预见到这个亚历山德罗后来会成为保罗三世，而称他为裙带红衣主教。年长的红衣主教中最强的是朱利亚诺·德拉·罗维尔，他曾左右英诺森八世的政策，很不愉快地发觉到他不能影响亚历山大。亚历山大选红衣主教斯福尔扎做他的近宠咨议。一怒之下，朱利亚诺退到他在奥斯蒂亚的主教职位，同时组织了一个卫队。一年后他逃抵法国，同时劝说查理八世入侵意大利，召集宗教大会，罢免亚历山大，说他是一个无耻的售卖圣职的教皇。
同时，亚历山大正面对教皇领地的各种政治难题，他必须思考如何重建意大利人的权力。教皇统领的诸邦曾再度落入地方上的独裁者之手，他们自称是教会的代表。英诺森八世的无能，使他们得以重掌大权，这种独立原先在阿布诺佐或是西克斯图斯四世手中失去。有些教皇统辖的城市为邻邦所窃据：那不勒斯曾在1467年占了索拉和阿奎拉，米兰在1488年占了弗利。亚历山大第一步是把这些国家都纳入集中的教会控制与纳税的体系之下，如同西班牙、法国与英国曾抑制封建贵族所做的那样。他指派恺撒·博尔贾完成这些事情，恺撒·博尔贾用马基雅维利所赞成的那粗野与速度完成了。
紧邻罗马且最使罗马困扰的，是贵族的喧嚣自主。对于教皇而言，在理论上，他们是臣民，实际上则是危险的敌人。自博尼费斯八世以来，教皇国的软弱不振，使一些男爵在他们各自的国度内维持了中古的封建主权，自定法律，自组军队，从事自私与无谓的战争，破坏了拉丁姆平原上的秩序与商业。亚历山大即位之后，弗兰西斯采多·希博把他父亲英诺森留给他的领地以4万杜卡特卖给弗吉尼奥·奥西尼。奥西尼是那不勒斯军队的高级军官。他把领地以更高的价格转卖给费兰特，结果那不勒斯在教皇的领土上掌握了两个战略要地。亚历山大与威尼斯、米兰、费拉拉及锡耶纳组成了联盟，集合了军队，在圣安杰洛与梵蒂冈之间筑了城，以抵抗那不勒斯。西班牙的斐迪南二世担心这个针对那不勒斯的联盟会终止阿拉贡王室在意大利的权力，劝亚历山大与费兰特谈和。奥西尼付给教皇4万杜卡特，因为他擅自出售教皇国的土地；亚历山大答应让自己的儿子乔万尼（才13岁），娶那不勒斯王（1494年）的美丽孙女桑西亚（Sancia）。
为回报斐迪南令人愉快的斡旋，亚历山大以美洲作为酬答。亚历山大继位约两个月后，哥伦布发现“印度群岛”，把这个岛屿呈献给斐迪南与伊萨贝拉，葡萄牙借着卡利克斯特斯三世（1479年）的敕令要求得到新大陆。卡利克斯特斯三世的敕令曾允准所有大西洋的土地归葡萄牙所有。西班牙反驳说，这个敕令所指其实只是东大西洋。双方处于战争边缘，亚历山大规定亚述群岛与佛得角群岛以西，自北极向南极划分一条想象的界线，以西所发现的土地给西班牙，以东则属葡萄牙，条件是两国必须在从未住过基督徒的土地上，运用各种努力使他们新的臣民信奉基督。教皇的允准，当然只是肯定了一次武力征服，但是维持了半岛上西葡两国的和平。似乎没有人会想到非基督徒们对自己所居住的地方应享有的权利。
如果亚历山大分配旧大陆，他会发觉维护梵蒂冈的困难。1494年，那不勒斯的费兰特去世，查理八世决定入侵意大利，重新恢复法国控制那不勒斯的状态。亚历山大害怕被罢免，竟请求土耳其的苏丹予以支持援助。1494年，他派了一个教皇国的国务大臣，乔吉奥·博恰尔多，去警告巴雅泽二世说查理八世计划入侵意大利，夺取那不勒斯，控制教皇或罢免教皇，同时在一次反对君士坦丁堡的十字军中，让杰姆伪装为奥斯曼王朝的代表。亚历山大提议巴雅泽应与教皇国、那不勒斯及威尼斯同心协力对抗法国。巴雅泽用东方宫廷礼仪接待博恰尔多，让他带回4万杜卡特用以维持杰姆的生活，同时带给亚历山大他的公使。在圣尼加利亚，博恰尔多被他的兄弟乔万尼·德拉·罗维尔俘虏，4万杜卡特被掠夺，连5封苏丹致教皇的信也一并被夺。一封信提议亚历山大处杰姆死刑，同时把尸体送到君士坦丁堡。苏丹收到后将付给教皇30万杜卡特，用这笔钱“阁下可以为您的孩子买一些领地”。红衣主教罗维尔把这封信复制后送给法王。亚历山大宣称是红衣主教自己写了这封信，同时捏造了整个故事。这证明了亚历山大的信确实送到了巴雅泽，无论苏丹的回答究竟如何。威尼斯与那不勒斯已经与土耳其人签订了类似的协议，弗兰茨一世后来也这样做了。对于统治者而言，宗教不过是权力的工具而已。
经过友好的米兰与敌对的佛罗伦萨，查理来到了罗马（1494年12月）。科隆纳以准备入侵罗马的计划，来支持他。一支法国舰队占据了奥斯蒂亚——罗马在台伯河的港口——同时威胁断绝西西里的谷粮。许多红衣主教，包括阿斯卡尼奥·斯福尔扎，宣布支持查理八世。弗吉尼奥·奥西尼打开他的城堡献给法王，罗马一半的红衣主教恳求他罢免教皇。亚历山大退避到圣安杰洛城堡，同时派遣许多公使与征服者磋商。查理并不想逼迫教皇退位，因此遭到西班牙的对抗。他的目的是那不勒斯。他的官吏日日垂涎这里的财富。他与亚历山大媾和，条件是他的军队得以平安经过拉丁姆平原，教皇宽宥支持法国的红衣主教以及杰姆的投降。亚历山大屈服了，回到梵蒂冈，享受查理的三拜大礼，免了吻教皇脚趾的礼，接受法王形式上的服从。于是，法王把罢免亚历山大的计划撤销了。1495年1月25日，查理带杰姆来到那不勒斯。2月25日，杰姆患支气管炎去世。流言说亚历山大给他服了慢性毒药，但是没有人相信。
法国人一走，亚历山大的勇气就来了。这时，他重新想到他的理想：一个强大的教皇国，有好的军队和好的将领保护教皇的安全，不受世俗领袖的左右。联合威尼斯、日耳曼、西班牙与米兰，他组成了神圣同盟（1495年3月31日），名义上为了共同防卫、抵抗土耳其人，实际上为了把法国人从意大利驱逐出去。法王查理得到暗示后，从罗马退到比萨。亚历山大躲避他，寄宿到奥维托与佩鲁贾。查理躲回法国后，亚历山大凯旋回罗马。他要求佛罗伦萨参加同盟，驱逐或孤立萨沃纳罗拉，因为他是法国的朋友，与教皇为敌。他重组教皇军，任命他最年长的儿子乔万尼做首领，要他把叛变的奥西尼城堡收复回来（1496年）。乔万尼不能为将，在索里亚诺被打败，不得已回到罗马，同时放纵情欲，或许这导致了他的早死。亚历山大恢复了卖给弗吉尼奥·奥西尼的据点，同时又从法国手中夺回了奥斯蒂亚。克服了所有的困难后，他命令平图里基奥在圣安杰洛城堡教皇所住房间的墙壁画上壁画，内容是教皇战胜法王凯旋。亚历山大正在他生命曲线的最高峰上。
