保罗逝世后，新任教皇的选举共有18位红衣主教参加；其中15位是意大利人，其余3位，罗德里戈·博尔贾是西班牙人，埃斯图特维尔是法兰西人，贝萨里翁是希腊人。这一次选举，据一位当事人事后描述，弗朗西斯科·德拉·罗维尔之所以获得当选，主要是运用“密谋与贿选”。但这无非是说，为了获取红衣主教的支持，竞逐者秘密答应将职位分配给不同的红衣主教而已。关于这点，新教皇即位之后总算付诸实现了，所有意大利籍的红衣主教皆平等地获得教皇的报酬。这位新任的教皇，生长在皮科里尔（Pecorile）的一个农村家庭里，童年时身体孱弱，屡生疾病。他的母亲为了他的康复，曾在祷词中答应将他奉献给圣方济各会，因此，9岁时他便被送往圣方济各会修道院，以后又被送入圣济院。曾有一段时间，他在德拉·罗维尔家里任家庭教师，就因为这段缘分，他也冠上了他们的姓氏。他在帕维亚、博洛尼亚及帕多瓦攻读哲学和神学，并在这三个地方及其他各地教授这两门课程。他的学生遍及意大利，意大利下一代的知识分子皆称与他有师生之缘。
他在57岁时登上教皇宝座，取名西克斯图斯四世，当时的他不离书生本色，以博学和正直见闻于世。说来也是极富传奇性的；他几乎一夜之间即成为一名政治家和斗士。他曾游历欧洲各国，鉴于欧洲的局势太过纷乱，欧洲的政府太过腐化，谈不上对抗土耳其的侵略。基于此，他决定回到意大利，贡献个人的绵薄之力。然而，回到意大利后，他同样发现，教皇的权威已被地方统治者漠视。在拉丁姆平原，贵族们常常发生暴动，置教皇的权力于不顾。罗马的暴民更是无法无天，就在他加冕的那一天，暴民们竟然因为游行的队伍阻碍了街上的交通，而愤怒地向他的仪队投掷石块。西克斯图斯决定在罗马重新建立秩序，在教皇国家重新树立教皇的权威，并将整个意大利置于教皇统治下。
当时的局势混乱不安，西克斯图斯不愿信任陌生人，他本人又具有浓厚的家族情感。基于这些原因，他任命他的几个贪得无厌的侄子充任教廷要职。在他担任教皇期间，最遭人非议的过失就是任人不当——所有他喜爱而委以重任的人，事后皆被证明是最恶劣的人，而导致整个意大利的交相指责。他一个最得宠的侄子，彼得罗·里亚里奥是一个多方面具有吸引力的年轻人——朝气蓬勃、禀赋聪颖、彬彬有礼、慷慨乐施，却纵情于物欲声色的享受上。虽然教皇赐予他的俸禄极为丰厚，这位出生贫苦的教士，还是不能量入为出。他25岁时，西克斯图斯任命他为红衣主教，并赐特雷维索、圣尼加利亚、斯帕拉托、佛罗伦萨及其他地方作为他的采邑，他每年的总收入约6万杜卡特。彼得罗将这笔庞大的收入悉数耗尽，尚还负债累累。他的主要花费，无非是添置金银容器、制作美丽的服饰、购买锦罗刺绣、沉酣于昂贵的公共游戏及赏赐艺术家、诗人、学者等。有一回，他与他的表兄朱利亚诺，为了欢迎罗马费兰特的女儿埃利奥诺拉，举办了一次历时6小时的盛宴，花费之庞大，几乎是自卢卡卢斯或尼禄以来无人可与之相比的。当彼得罗志得意满时，他以胜利者的姿态，历游佛罗伦萨、博洛尼亚、费拉拉、威尼斯及米兰等地，俨然如具有皇室血统的王子一般，在各地享受皇家身份的礼遇，并向他的情妇们展示他一身的昂贵服饰。尤有甚者，他还处处显示想要继承他叔叔的大权的野心。但他回到罗马后，因为生活过度糜烂而早逝（1474年），时方28岁。为他算一下总账：两年中，他共花掉20万杜卡特，积欠6万杜卡特。他的弟兄吉罗拉莫是教皇军的总指挥和伊摩拉及弗利的领主。教皇的另一个侄子莱奥纳多·罗维尔（Leonardo della Rovere）身为罗马的司令官。莱奥纳尔多去世之后，他的兄弟乔万尼（Giovanni）承继他的职位。在这些侄子之中，最能干的应推朱利亚诺·德拉·罗维尔（Giuliano della Rovere），这个人便是以后的尤利乌斯二世，他的生活方式比较可取，他之所以成为教皇，多得力于个人的聪明睿智和品德。
西克斯图斯富国强兵的计划，使意大利诸国惶惶不安。洛伦佐·德·美第奇计划为佛罗伦萨占领伊摩拉，西克斯图斯击败了他，并以帕兹家族替代美第奇家族成为教皇的银行家。美第奇愤愤不平，试图毁灭帕兹家族，对方也试图杀害他。西克斯图斯支持帕兹家族，但不赞成谋杀事件的发生。他告诉这些阴谋者：“只要不发生残杀事件，尽可去做你们想做的事。”就因为教皇这么一句话，便爆发一场前后3年（1478—1480年）的战争，直到土耳其人威胁到意大利的安全时，方告平息。那个危险事件消弭以后，教皇迎来整饬内政的大好机会，可惜好景不长，旋踵间它又陷于混乱状态之中。1480年底，弗利的领政者奥狄拉菲（Ordelaffi）家系式微，该市的人民请求教皇接管弗利。西克斯图斯派遣吉罗拉莫一并接管伊摩拉和弗利。吉罗拉莫得陇望蜀，建议教皇乘机进取费拉拉。并且说动西克斯图斯和威尼斯参加埃尔科莱公爵的战争（1482年）。那不勒斯的费兰特派遣军队保卫他的女婿，佛罗伦萨和米兰也出兵援助费拉拉。事态演变至此，西克斯图斯——这位在其统治初期原希望为全欧带来和平的教皇，不幸却发现他几乎使整个意大利陷于战争状态中。教皇南有那不勒斯的威胁，北有佛罗伦萨的牵制。罗马本身又极度混乱，在内忧外患的状态下，西克斯图斯不得不与费拉拉握手言和，结束为时一年的战争。这项协议威尼斯拒绝接受。教皇不顾昔日并肩作战之情，竟然对威尼斯处以破门律。甚至还联合佛罗伦萨和米兰，对他过去的盟友发动战争。
罗马的贵族，原来就性好仇杀，如今遇上好战的教皇，更加肆无忌惮地从事相互仇杀。罗马有一种礼俗：当红衣主教获选为教皇时，任何人都可以掠劫他的住宅。循此礼俗，贵族瓦勒（Valle）家中的一员，乘机大肆抢劫德拉·罗维尔家族的一名年轻红衣主教弗朗西斯科的住宅。这位年轻贵族不甘受劫，便砍断瓦勒的足踝，以示报复。随之，瓦勒的亲戚又斩了弗朗西斯科的首级为自己的族员复仇，而普罗斯佩罗也杀了彼罗·马加尼为弗朗西斯科复仇。这两个家族之间的仇恨扩展到整个城市。奥西尼家族和教皇军支持圣塔·克罗科家族，科隆纳家族则袒护瓦勒家族。在相互杀伐中，洛伦佐·奥顿·科隆纳被逮捕、审判、严刑逼供。他的弟兄法布里齐奥（Fabrizio）以科隆纳家族的两个堡垒，向教皇投降，希望教皇能释放洛伦佐，但洛伦佐还是在圣安杰洛被处决了。愤怒的普罗斯佩罗·科隆纳联合那不勒斯对教皇作战，他们蹂躏罗马城四周的平原，袭击罗马。西克斯图斯征召里米尼的罗伯特统率教皇军讨伐叛逆。摩图谷（Campo Morto）一役，罗伯特击溃了那不勒斯与科隆纳家族的联合部队，胜利回到罗马。作战期间，罗伯特因在坎佩那的沼泽地染患热病，回到罗马不久就去世了。吉罗拉莫继承他的空缺。西克斯图斯曾举行官方仪式，祝福这支由他的侄子率领的队伍，出师后能节节胜利地攻克科隆纳家族的城堡。历经一连串的战争，教皇的好战精神并未减退，但他的身体却也因为长时间紧张生活的折磨，终而衰弱不堪。1484年6月，他同样患了热病，卧床不起。8月11日，前方传来消息，说他的军队不顾他的反对，断然与威尼斯签订和约。他拒绝批准该和约。第二天，他便与世长辞了。
在许多方面，西克斯图斯俨然是尤利乌斯二世的前身，就像吉罗拉莫是恺撒·博尔贾的前身一样。他是一个严厉的、庄严的教士，热爱战争、艺术及权力。但他追求他的目的，不用理智，而凭一股盲目的冲动。他与其他好战的教皇相似，任何企图以毁谤的方式削减他的武力的，他一概视之为敌人。关于他纵任彼得罗及吉罗拉莫为所欲为之事，有些闲言闲语，说那是因他们二人是他的儿子。其他的人，如英费苏拉，则将他们两人解释为教皇的情人，而毫不犹疑地认定教皇是一位同性恋者。这些令人难以置信的传言姑且抛开不提，单看西克斯图斯一生的画像，也够丑陋不堪了。保罗二世遗留下来满满的库财，被他几个侄子花费一空。为了负担对外战争的经费，西克斯图斯将圣职出售给出价最高者。一名不满西克斯图斯作为的威尼斯使节，曾口录他的话称：“教皇只需要一支笔和墨水，就可以得到他所要的钱数。”他在教皇国中，垄断玉米的买卖。他将优等的售往国外，而将劣等的留给他的人民。他这套把戏，学自同时代的其他统治者，如那不勒斯的费兰特便是如此。他出售的东西，价钱或许并不比一般企业家为高，因为根据经济学的不成文定律，货物的价格如何，决定于购买者的可欺程度。但贫穷的人难免埋怨西克斯图斯以他们的饥饿换取了教皇家族的奢侈。尽管西克斯图斯生财的勾当层出不穷，在他去世之时，仍然积欠15万杜卡特。
他的经费中，有一部分用于艺术及公共工程上。他曾想竭干弗里诺周围的沼泽地，因为这里是传染病之源，但未竟全功。他还幻想将庞廷沼地（Pontine Swamps）化为陆地。他修筑并拓宽了罗马许多主要街道，改善了供水系统，重建了许多桥梁、城墙、城门及城堡。他在台伯河上造了一座跨河大桥，取自己的名号，命之为西斯图桥。他建造一座新的梵蒂冈图书馆，上面设有西斯廷教堂。他创组一支西斯廷唱诗班，重建陈旧的圣灵医院（Hospital of Santo Spirito），这所医院内有一间足有365英尺长的病房，可容纳1000名病人。他改组了罗马大学，并将保罗二世所建造的卡皮托林博物馆（Capitoline Museum）公之于众。这是欧洲第一所公共博物馆。在他任内，他新盖了两所大教堂，一所为佩斯教堂（Santa Maria della Pace），另一所为人民圣母教堂（Santa Maria del Popolo）。除此之外，他还整修了许多教堂。这些工程，多是由蓬泰利督导完成的。在佩斯教堂，米诺·达·费舍尔与布雷诺为克里斯托福罗（Cristoforo della Rovere）红衣主教雕刻了一座美丽的坟墓（约1477年）。在阿拉库里（Aracoeli）的人民圣母教堂，平图里基奥将锡耶纳的圣伯纳德诺的生平绘在画壁上，这是当时罗马少有的最佳壁画之一（约1484年）。
西斯廷教堂出自多尔西（Giovannino de Dolci）的设计。它只是作为西克斯图斯本人及一些高贵的教士礼拜之用。这是一座简单但华丽的礼拜堂，内有一间米诺·达·费舍尔精心设计的大理石圣殿，其南面壁上，画有摩西的故事；北面壁上，是耶稣生平的画像。为了作这些画，西克斯图斯特地请来了那个时代的画坛巨匠，如佩鲁吉诺、西尼奥雷利、平图里基奥、多明戈·吉兰达约、贝内代托·吉兰达约、桑德罗·波提切利、科西莫·罗塞利、彼罗·科西莫等人。对这些人在教堂内画的15幅佳作，西克斯图斯皆给予额外的报酬。罗塞利自知在设计方面远不如其他人，便在着色方面下工夫，想以鲜艳的色彩掩饰画工的不足。他的同伴们都取笑他画上布满深蓝和金黄色，但西克斯图斯还是给予奖赏。
除这些画匠之外，这位好战的教皇还从各地召来了许多画家，并将他们组成一个小集团，由圣路加保护。弗利的梅罗佐一生中的最佳作品，就是在西克斯图斯礼贤艺术家时所作的。他曾随弗朗切斯卡习画，于1472年来到罗马。他在圣徒教堂（Santi Apostoli）画了一幅《耶稣升天图》，引起了瓦萨里的崇拜。这幅壁画，在教堂重建（1702年）后，除了部分遗失之外，大多都还保存着。他又在沃夫兹教堂画了一幅《天使报喜图》，画中人物慈祥和蔼，图案调配极为得宜。但他在梵蒂冈画的一幅《天使奏乐图》最为出色。图上的两位天使，一位手提弦乐器，一位身抱维忽拉。梅罗佐最为杰出的作品，还不在以上之列，而是作于梵蒂冈图书馆的壁画，正因为画工完美，稍后便被移上画布。这幅画，适与梵蒂冈图书馆金碧辉煌的气象相得益彰。画上共有6位人物：西克斯图斯庄严地高坐其位，右侧站着彼得罗·里亚里奥，前面站着高大而黝黑的朱利亚诺·德拉·罗维尔，后面站着乔万尼·德拉·罗维尔和吉罗拉莫·里亚里奥伯爵，高额头的普拉蒂纳则双膝下跪在西克斯图斯之前，受膺为图书馆长。好一幅教皇生活的写真！
1475年，梵蒂冈图书馆的藏书计有2527卷拉丁和希腊著作。西克斯图斯另又增加1100卷。他首次将这些藏书公布于众。对人文主义学者，他复施嘉惠。自然，赏额的高低难免因人而异，投其所好者，酬佣较多，不为其所爱者，酬佣较少。他征召弗朗西斯科·斐勒佛至罗马。斐勒佛为了取悦西克斯图斯，大事歌颂其丰功伟绩，远落他人之后时，便不再歌颂，直到年薪达到600弗罗林。在这期间阿基洛普洛斯也被教皇从佛罗伦萨邀请至罗马。他在罗马所做的希腊语言文学演讲，听众之中有红衣主教、大主教及外国留学生如洛易希林（Johann Reuchlin）。日耳曼的科学家约翰·米勒（Johann Muller）远自异地受西克斯图斯所聘抵达罗马，担负修正恺撒历的任务。但米勒抵罗马一年之后便去世了（1476年），日历的修正工作延后一个多世纪（1582年）方付实现。
很显然，西克斯图斯这位圣方济各会的修士，哲学和神学教授，是文艺复兴时代第一位世俗化的教皇——准确一点说：是第一位热心于建立教皇的威信，使之成为意大利一个强固政权的文艺复兴时代的教皇。也许除了费拉拉之外，西克斯图斯南征北讨之举，应该是师出有名。身为一名教皇，必须使教皇领地真正属于教皇，并使罗马及其周围属地为教皇安全使用，因此发动战争以达成上述目的在所难免，我们又何能怪罪西克斯图斯连连兴兵呢？再者，西克斯图斯的外交政策与当时的其他国家毫无二致，处在尔虞我诈的环境里，是不能以道德标准去定其是非的，就此而论，我们也不必对其外交政策置评。对发动战争，他非但不审慎考虑其必要与否，竟然崇武至极，致使整个时代动荡不安，凡此种种，皆难获人们的谅解。摩图谷一役，死伤枕藉。在文艺复兴时代，意大利所有战事中，伤亡人数之众，无逾其上者。他的劣迹，并不止此。他滥用亲人，出售圣职，放纵亲族奢侈无度，使原已道德恶劣的罗马宫廷更无道德可言。亚历山大六世之所以能登上教皇宝座，未尝不是西克斯图斯自毁家门所赐，而意大利之所以形成无法无天的状态，也应归咎于西克斯图斯。他任命托克马达（Torquemada）主持西班牙异端裁判所。在罗马赐权异端裁判官，禁止翻印他们不喜爱的书籍，以防止讽刺诗文充斥城市，造成目无法纪的现象。他临终之时，应该承认几点失败：兴兵讨伐那不勒斯、费拉拉、威尼斯等，甚至连科隆纳家族，却未予以平服。不过，他一生中仍有三点辉煌的成就值得称述：第一，他使罗马成为一个较为健全的城市；第二，他为罗马输入了新鲜的艺术空气；第三，他在欧洲诸强国中，重新树立了教皇的权威。
