皮科洛米尼于1405年诞生于距锡耶纳不远的科西那诺（Corsignano）镇，祖先曾是当地望族，至其父母时，家道中落。他在锡耶纳大学研读法律。但他的兴趣不在法律，而在文学。研读法律带给他敏锐的判断力和清晰的头脑，对他以后的行政、外交工作大有裨益。在佛罗伦萨，他随斐勒佛研究人文学，此后，他便成为一名人文主义学者。27岁时，他充任卡普拉尼卡红衣主教的秘书，并随之前往参加贝赛尔会议。在那里，他终日与反对尤金者为伍。因此，曾有数年为维护宗教会议运动而反对教皇。不久，他荣任菲利克斯五世的秘书。后来，自感到长久伴着一颗即将陨落的星辰，终究不是善策，便以巧舌说动一名主教引荐他晋见腓特烈三世皇帝。不久，他便在皇宫内谋得一个职位，并在1442年伴随腓特烈前往奥地利。跟随腓特烈皇帝的那几年，这位四处为家的游子，总算暂时定下心来侍奉明主了。
他在成长的岁月里，似乎是一个没有定型的人——除了成功之外，没有信守的主义和固定的目标作为人生的指南。他周旋于万物之中、妇女之间，左右逢源，无往而不利，却不失赤子之心。他的文学造诣极佳，曾写给一个朋友一封情文并茂的情书。他有好几个私生子，其中一位，他送给他的父亲养育。关于这个孩子，他坦然向其父亲承认“既不似大卫王那么神圣，也不似所罗门王那么聪明”。这位年轻的魔鬼，没有明显的是非观念，为了达到目的，甚至不惜引用《圣经》的话自我辩护。他模仿薄伽丘的文体写了一本小说，结果风行一时，被译成欧洲各国的文字。但这本小说在他日后成为教皇时，给他惹来许多麻烦。他最后致力于教会的神圣职务，但开始时他并不热衷于此，他压根儿就没有从事教职的打算，因为他与奥古斯丁一样，对自己的禁欲能力不无怀疑。他看不惯教士的独身生活，还写文章大肆抨击。
这是他不拘小节的一面。其实，文学方面，他倒是一向忠心耿耿的。他天性喜爱美感，美感的追求固然腐化了他的道德，却也使他热爱自然、酷好旅游，并树立了他的独特风格，终于使他成为15世纪时欧洲最伟大的作家和演说家。他写作时几乎都用拉丁文，写作的范围五花八门，无所不包，举凡小说、诗歌、对话录、散文、历史、游记、地理、纪事、回忆录、喜剧等文体，无不擅长。文笔的传神，比彼特拉克最活泼生动的散文，也不逊色。他下笔千言，不论官方公报或演讲词，无不挥毫即就。他所处的时代，文人极受礼遇，因此他虽贫无立锥之地，却能依赖一支生花妙笔，终于荣登教皇宝座。他的文章，由于多是匆匆下笔、急急完稿，并无传世价值，却因流利异常，而得以从谦虚的腓特烈三世手中，赢得诗人的王冠（1442年）。他的散文，使人读后心旷神怡，无形间掩饰了他缺乏信念与立场的缺点。他所写的文章，可以是“法庭生活的悲哀”（“The Miseries of Court Life”），也可以是“马的天性与养护”（“On the Nature and Care of Horses”）等风马牛不相及的题材。在那个时代，文人皆以反叛教会为荣，这可从他致波希米亚王拉狄斯拉的一篇论教育的长信中得到证明。在该信中，他所援引的佐证中，除了一个例子以外，都是异端的作者与例子，强调人文主义研究的光荣。他认为，“一切重要的事情都是以战争而不是赖法律的方式解决的”，因此，他鼓励波希米亚王任命其子担当战争重任。他的游记在文艺复兴时代是最出色的作品。他不仅可以生动地描写城市或乡村的景象，而且对工业、政治、政体、民情、风俗也一样刻画细致。意大利自从彼特拉克之后，再没有第二人能如此美妙地记述田野风光。几个世纪以来，他是意大利人中唯一热爱日耳曼的。他曾写文章赞扬日耳曼民族乐观及与世无争的性格。他称呼自己是“永远渴望看到不同的事物的人”。他时常喜欢拿一句话挂在口头：“守财奴对金钱的欲望是永远不会满足的，聪明人对求知的欲望也是如此。”后来，他的兴趣集中于历史研究。他写了许多当代名人传记：腓特烈三世的一生、胡斯暴动始末及世界史大纲。他计划写一部内容更充实的《世界历史和地理》。这部大作，在他身为教皇的时候，仍然继续执笔撰写，并已完成亚洲部分。哥伦布曾很感兴趣地读它。身为教皇的那几年，他每日记载个人工作日志，从未间断，直迄临终之日，他同时代的人普拉蒂纳说：“他每日躺在床上阅读、工作，直到深夜。他一日的睡眠时间，充其量不超过五六小时。”他对腾出教皇的时间从事文学写作之事，深以为歉。他说：“我们不应从自己应尽的义务里，抽出时间从事私人工作。我们的写作时间，应从睡眠时间中拨出来。老年人的休息时间不必太多。唯有占用老年人的休息时间，我们才有可能将记忆之事，笔之于书，流传后世。”
1445年，腓特烈皇帝派遣他充任使节，晋谒教皇。他过去曾再三著文抨击教皇，不意今日却不得不与教皇接触，时势所逼，他只得对过去的种种不韪表示歉意。他那能言善道的本事，冰释了他与仁慈的尤金之间的不快。从那时起，他的心灵便归属尤金了。1446年，他成为一名牧师，其时，他已年届不惑。从此，他过着寡欲而正常的生活。他促使腓特烈皇帝忠于教皇，并运用巧妙的——甚至诡诈的——外交，使日耳曼的选民和教士，再度臣服于教皇之下。对罗马和锡耶纳的访问，唤醒了他对意大利的热爱。逐渐地，他缓和了与腓特烈三世之间的关系，转而进入教皇的宫廷服务（1455年）。他时常希望回到颇具刺激性的祖国参与政治。在罗马，他的夙愿终于得偿。他所承理的正是极具机要性的工作。在混乱的时代，谁能说他将来不会成为一名教皇？1449年他被任命为锡耶纳主教，1456年晋升为皮科洛米尼红衣主教。
选举卡利克斯特斯的继承人时，意大利的红衣主教，为了阻止法国的红衣主教埃斯图特维尔当选，便全力支持皮科洛米尼。他们希望教皇的职位及教皇枢密院都属于意大利人。他们的这种决定，除了掺杂个人的因素之外，最主要的原因是他们不愿再看见一个外国教皇，滥施恩赏于他本国的人，或从意大利人手中取走教皇的特权。选举时，没有一人指责皮科洛米尼年轻时代的种种罪过。罗德里戈红衣主教将他决定性的一票投给皮科洛米尼，大势便决定了。大部分红衣主教认为皮科洛米尼虽然冠上红帽未久，但他阅历甚广，在日耳曼工作多年，是一名成功的外交家，又具高才实学，凡此种种，皆足以胜任教皇的职务。
他已是53岁的人了，年龄虽然不高，却因饱受风霜雪剑之苦，健康大受影响，从外表上看来，已像年届古稀的老人。有一次，他在自荷兰前往苏格兰的途中（1435年），遭遇了恐怖的大风浪——以致花了12天方从斯鲁伊斯（Sluys）到达邓巴（Dunbar）——他许下一个誓言，如果个人生命得以安然无恙，帆船靠岸后，他将跣足朝谒最近的圣母玛利亚教堂。后来，在怀特克尔克（Whitekirk），他果然实践他的誓言，赤着脚在冰地上步行了十多英里路，以致得了严重的痛风症，有生之年受其煎熬不浅。1458年，他患了肾结石，又染上长期的气喘病，两眼深陷，面色惨白。有时，普拉蒂纳说：“除了从声音中尚可辨认他仍然活着，他几乎不像个活人。”他的教皇生活极其俭朴，在梵蒂冈，他自家的花费之低，在所有纪录中，无出其右者。当他的责任减轻时，他退居到乡野僻静之处闲居，在那里“他自处不像是一名教皇，而是一名诚实、谦虚的村夫”。树荫之下、橄榄林之中或泉水溪流之旁，常是他召开会议或接见使者的地方。他称呼自己是树林的爱好者。
成为教皇后，他的名字取自维吉尔的庇护·埃涅阿斯（Pius Aeneas），如果我们习惯上容易将“pius”（庇护）误认为“pious”（虔诚），他也确实名副其实，当之无愧。他处事的态度是虔诚的、忠厚的，他性情温和、待人仁慈。罗马一些愤世嫉俗的人，都不免为其真情所感。他已革除了年轻时的浪漫，成为一名模范教皇。他并不掩饰早年的贪恋男女之情，也不隐瞒过去一度曾支持宗教会议反抗教皇之事。为了痛改前非，做一名足为万世风范的教皇，他下诏自责（1463年），谦恭地请求上帝和教会原谅他的罪孽。人文主义学者原先以为皮科洛米尼当了教皇后，他们都可蒙受恩泽了，但不久，他们都失望了。他对待人文主义学者，的确礼遇有加，也的确拔擢了几位能任事者在教廷内任职。但他不动用教皇的财产滥行恩赏。所有教皇的财产，他都善加保存，以供十字军抵抗土耳其人之用。闲暇之时，他仍然维持人文主义者的本来面目，虚心地研究古代的遗迹，并防止它们遭受更严重的毁坏。他大赦阿尔皮诺（Arpino）的人民，因为西塞罗诞生于此。他任命专家重新翻译荷马的著作，任用普拉蒂纳和比昂多为教皇的秘书。他聘请米诺·达·费舍尔负责雕刻，弗拉·菲利皮诺·利比负责绘画罗马的教堂。他唯一逞其虚荣心之事，是在其故乡科西那诺建筑一座教堂和一座别馆。他具有一种贫穷贵族的自负心理，为了教会的益处，他对朋友和亲人非常忠心。在他任内，整个梵蒂冈似乎成了皮科洛米尼的蜂巢。
有两位受重用的学者，对其教皇事业助益匪浅。弗拉维·比昂多自从尼古拉五世以来，一直担任教皇的秘书。他热爱古物，半生从事记载古代历史和遗迹。虽然如此，他始终都是一名虔诚的、正统的、务实的基督徒。庇护二世待之如良师益友，不时邀他巡游罗马古迹。比昂多曾著了一部《百科全书》，内容共分为三部分——罗马的复兴，罗马的胜利，意大利图解——记载古意大利的地形、历史、制度、法律、宗教、风俗及艺术。他又准备完成另一部更大的著作——《罗马帝国衰亡史》（Decline and Fall of the Roman Empire）——这是中古时期第一部批判历史的著作。比昂多的文体没有独特的风格，但他确实是一位出色的历史学家。他的作品问世后，意大利人引以为荣的种种富有神奇色彩的传说，便不攻自破、消于无形了。他的后一部著作，实在太浩大了，他虽然活了75岁，也不能在有生之年如愿完成。然而，这一部未竟之作，为以后的历史学家树立了良好的风范：治学必须秉着良知，握一分证据，说一分话。
约翰·贝萨里翁（John Bessarion）红衣主教将希腊文化移入意大利。他诞生于特拉布宗，在君士坦丁堡彻底受过希腊诗、演讲诗及哲学的洗礼。此后，他又在米斯特拉追随知名的柏拉图派学者盖米斯都·布雷托继续深造。他曾以尼西亚大主教的身份参加佛罗伦萨宗教会议，并领导希腊教士谋求希腊与拉丁基督教的复合。回到君士坦丁堡后，他与其他拥护罗马教皇的人，同样遭到希腊基督教低层教士的唾弃。1439年，尤金任命他为红衣主教，贝萨里翁便携带大量的希腊手稿，移往意大利了。在罗马，他的邸宅成为人文主义者的聚会所。波焦、瓦拉和普拉蒂纳都是他最亲密的朋友。瓦拉称他为——拉丁人中最博学的希腊人、希腊人中最有成就的拉丁人。他几乎花费所有的收入搜购手本，或加以抄写。他自己重新翻译亚里士多德的《形而上学》，但他因为在盖米斯都承弟子之礼多年，他本人更喜爱柏拉图之学。那时，柏拉图学派与亚里士多德学派相互口诛笔伐，他领导柏拉图学派与亚里士多德学派展开激烈的辩论。舌战的结果，柏拉图派赢得了最终胜利。从此，西方哲学界长期以来由亚里士多德支配的局面便告终止。尼古拉五世曾任命贝萨里翁为使者，驻于博洛尼亚，统治罗马纳和马尔凯斯。贝萨里翁不负所托，治绩彰著，被尼古拉誉为“和平的天使”。庇护二世临朝期间，他再膺重任，负责平息日耳曼如火如荼的反抗罗马教会的暴动。临终之时，他将其一生收藏的书籍捐给威尼斯，成为玛西亚图书馆的宝藏之一。1471年，他以极微的限差，丧失了登极皇位的大好机会。一年之后，他便谢世，留给全世界的学者无限的惋惜和感叹。
贝萨里翁的日耳曼之行所以失败，部分原因是庇护二世改革教会的努力遭受挫折，部分原因是庇护二世继尼古拉之后，再度要求征收什一税，支援十字军对抗土耳其，引起阿尔卑斯山北部诸国对罗马的极度不满。平心而论，前一个原因，罪过并不在庇护二世本人。庇护二世早于继位之初就有改革教会之意。他曾召集一个由高阶层教士组成的委员会，负责草拟改革计划，并将古沙的尼古拉提出的建议，列入教皇的敕令之中，准备付诸实施。无奈人单势孤，难起作用，罗马人民没有一个支持其计划的。面对这种漠不关心及不合作的态度，连意志坚强的庇护二世，也不能免于失败的厄运。此时，日耳曼、波希米亚、法兰西诸国又带给他无数的困扰，而他筹划的十字军东征，也因经费不足，不得不声嘶力竭地呼吁各国捐助。他的种种努力，都不能赢得时人的关心。心灰意冷之余，他只有回过头来，谴责奢侈无度的红衣主教，并整饬教会的纲纪，以泄其愤懑。1463年，他向红衣主教们做最后一次语重心长的演说，希望他们能从多年的恶习中，幡然悔悟过来：
人们常说我们生活在安逸之中，厚积财富而傲慢自大：我们衣丝乘车，豢养猎犬以追禽逐兽，优礼伶人和食客以赏心悦目，头顶红帽，实则于信仰之事一无挂心。人们的传说，并非全属虚妄：红衣主教及教廷人员中，确有许多人过着人们所说的这种生活。我们不必否认事实，我们教廷里的生活，确实太过奢侈了。这也就是人们为什么痛恨我们、为什么不再听信我们的原因，即使我们所说的是公正的、合理的话。你们想想处在这种可耻的状态下，我们如何能有所作为呢？……我们必须躬身反省，以前我们的先辈是采行何种途径，为教会赢得崇高的威望的……前事不忘，后事之师，今日我们也要采取同样的途径，再度挽回教会的威望。节制、守身、清白、热心教务……轻视俗世享受、以身殉道精神，如此等等，皆是罗马教会之所以能为万民景仰、领导世界的原因所系。
皮科洛米尼在成为教皇之前，曾经是一位卓越的外交家，然而当了教皇之后，与欧洲各国的交涉屡遭挫折。路易十一曾因为主动撤销《布尔日诏典》，而为教皇带来短期的外交胜利，但当庇护二世拒绝声援安茹夺回那不勒斯时，路易便毫不客气地宣称他撤销《布尔日诏典》之举无效。与法兰西外交上的失败，仅是教皇外交挫折上的一面。波希米亚反抗罗马教会的运动，自胡斯肇其开端以来，一直持续未已。事实上，那里的教会改革运动，先于路德一个世纪，就已如火如荼地进行着，而新王乔治·波杰布拉德（George Poděbrad）继位以后，更倾力支持。日耳曼的圣职人员和君王联合抵抗教皇征收什一税，他们再度发出昔日的呼声，准备召集宗教会议，改革教会、左右教皇。庇护二世迅即颁发敕令（1460年），谴责、阻止任何未经教皇发起或同意而召集的宗教会议。他强调，如果这种会议得在任何时期里由反对教皇政策者所召集，则教皇的统辖权将依于何理？而教会又有何纲纪可言？
这种争执桎梏了教皇统一全欧力量对抗土耳其的努力。在他加冕之日，他曾经提出警告：穆斯林不久之后将沿多瑙河入侵维也纳，并由巴尔干半岛直抵波斯尼亚。希腊、伊庇鲁斯、马其顿地区、波斯尼亚正沦于基督教敌人的手中，谁能保证有朝一日穆斯林不会横渡亚得里亚海入侵意大利？他继位后一个月，便邀请基督教各国参加在曼图亚举行的扩大会议，共同筹商收复东正教的领土。
他于1459年5月27日抵达曼图亚。他身乘銮轿，由教会的贵族和封臣抬着，在教廷庞大人员的簇拥下，盛装入城。面对广大的群众，他发表了一生中最生动的演说。但没有一个国王或王公，自阿尔卑斯山北远道前来参加，也没有一个国家派遣全权代表前来承诺参与对土战争之事。民族主义，完成宗教改革的愿望，已强烈到足以使教皇成为不受支持者。红衣主教们奉劝他返回罗马。他们没有一个愿意交什一税支援十字军。有些人寻欢作乐去了，有些人甚至当着庇护二世面责问他是否有意让他们热死在曼图亚的炎夏里？庇护二世只是耐心地等待皇帝的莅临。但是腓特烈三世——这位一度曾是庇护二世忠心侍奉的主人——非但不莅临解除他的困境，反倒对一向抵抗土耳其最积极的匈牙利发动战争，为的是扩大自己的版图。法兰西这时再度向教皇提出有条件的合作，如果教皇支持他们对那不勒斯之役，他们便派遣代表参加会议。威尼斯深恐在爱琴海的剩余领土成为欧洲对奥斯曼帝国之战的最先牺牲品，因此中途退出会议。最后，到了8月，勃艮第的菲利普公爵终于派遣使者参加了。9月，弗朗西斯科·斯福尔扎也现身会议。在他的领导下，其他意大利王公相继到会。26日，大会首次召开，其时已为庇护二世到达后第四个月了。历经4个月的集会讨论，庇护二世策划发动的神圣战争，总算获得了勃艮第和意大利的支持。不过，它们的支持，同时附带一个条件：如果战争胜利的话，土耳其及以前拜占庭在欧洲部分的领土，将由战胜的国家予以瓜分。在这一协议下，与会国家一致决定：所有基督徒须捐献个人所得的1/13、所有犹太人捐献个人所得的1/12、所有教士捐献个人所得的1/10，支援义举。会议结束后，教皇带着几乎完全崩溃的身体回到罗马。虽然如此，他仍然为建立教皇舰队而发号施令，并不顾自己周身的病——痛风、气喘、结石，决定亲自出征。
然而，教皇本不是一个喜好战争的人，他所幻想的是一次和平的胜利。流言传说穆罕默德二世的母亲是一个基督徒，穆罕默德本人在内心深处对于基督教甚具好感。教皇误信流言，在1461年，致书穆罕默德，诚恳地请他接受基督的福音。他这封书信写得实在太好了，在他一生中，从没有这么出色的杰作：
如果你皈依基督教，尘世上将没有一个国王的荣耀能超过你，也没有一个国王的权力能与你相埒。我们都会承认你是希腊和东方的帝王。自此之后，你以暴力夺得、以霸道统治的土地，将转而成为你合法的所有……啊！和平之为物是何等的完美！诗人骚客一向讴歌颂扬的奥古斯都黄金年代将重临大地。只要你加入我们的行列，广大的东方瞬息之间都会成为基督教世界。整个世界的和平系于一人的意志，而那就是你的意志。
教皇致书之举，并没有得到穆罕默德片言只字的回音，他知道要防范西方的军事力量，最足以自恃者，是他的子民狂热的宗教心理，而不是教皇片面的承诺。和平的努力既然归于失败，庇护二世只有诉诸实际行动，致力于征收教士的什一税。1462年，在教皇辖地拉丁姆西部的托尔法（Tolfa）发现了丰富的明矾矿产，成千上万的人相继拥到该地掘矿。不久，这一矿产每年为教皇带来10万弗罗林的收入，庇护二世对外宣称：这个发现是神迹，是上帝有心帮助对土战争的表示。自从发现这批矿产后，教皇已经成为全意大利最富有的政府，依次而下为：威尼斯、那不勒斯、米兰、佛罗伦萨、摩德纳、锡耶纳、曼图亚。
威尼斯知道教皇发动战争的决心甚为坚定，便积极做战前准备，以助教皇讨伐土耳其。其他国家则裹足不前，或仅提供口头上的承诺而已。为了支援十字军而征收什一税之举，在各地几乎都遭到强烈的反对。弗朗西斯科·斯福尔扎眼见威尼斯对教皇忠心耿耿，便企图以利引诱威尼斯背离教皇，条件是：如果威尼斯不响应教皇的号召，他便答应偿还威尼斯丧失的领土与贸易。热那亚曾经担保提供8艘军舰，现在也撤销承诺。事态演变至此，勃艮第公爵奉劝教皇另待良机，再事东征之举。但庇护二世毅然宣称安科纳之行势在必行。他准备在该地集合教皇和威尼斯的舰队，而后，率领这支联合舰队往拉哥萨（Ragusa），与波斯尼亚的斯坎德培（Skanderbeg）及匈牙利的马赛亚斯·科文纳斯大会师之后，再躬亲率领征讨土耳其。所有红衣主教都反对他的计划。他们对挥师巴尔干之举毫无兴趣，他们提醒教皇，波斯尼亚正瘟疫流行、异端猖獗。病入膏肓的教皇，并没有接受他们的劝导，他率领十字军挥别罗马，扬帆前往安科纳去了（1464年6月18日）。
不幸得很，原先预计与他会师的那些军队，像是着了东方魔术般的杳无踪影。米兰当初答应派遣的军队，并没有如约到来；佛罗伦萨派遣的军队，却因为装备极端不良，几乎无一可用。庇护二世到达安科纳（7月19日）时，发现大部分集合该地的十字军，都因为不耐久等及担忧补给不足，而四处涣散。威尼斯的舰队起航后不久，船上发生疫疠，以致迟延赴约日期12天之久。眼看他的军队消失无踪，威尼斯的舰队又迟迟未能到来，教皇真是心痛如绞。遭受这种意外打击，原来沉疴已深的教皇，病情更加恶化，奄奄一息。威尼斯的舰队终于出现了，教皇派遣他的卫队和他们会师海上。在侍卫的扶持下，教皇举步维艰地踱到窗口，亲眼目睹舰队威壮地驶进港口。当联合舰队映入他的眼帘时，他也郁郁地含恨而终了（1464年8月14日）。他去世之后，威尼斯立即撤回它的舰队，其余的军队也作鸟兽散，整个十字军队伍，就此涣散。
现在，为庇护二世一生的功过做一总评：这位一生无往而不利的攀登者，曾经创造无数的成功，位极君王，显赫一时，观其人——蔼然有学者之风，基督济人之志，最后还不免失败的厄运，后世论史者，怎能不为其扼腕浩叹？他年轻时代，虽然纵情声色，但君子贵乎知过能改，他能在理智成熟的后半生，幡然悔悟已往的过错，试图在有生之年贡献个人绵薄之力造福人类，对同侪中惯乎嬉笑怒骂的不负责任态度，深感不齿，最后以个人的壮烈牺牲，表明仁人志士的磊落风范，可称为人格高贵之人。
