意大利四分五裂的局面严重地影响紧随而来的教皇选举。派系之间的明争暗斗，导致没有一位意大利人能够获得选举团的多数拥护。几经折冲的结果，选举团终于推举一名西班牙红衣主教阿方索·博尔贾继承皇座，即卡利克斯特斯三世。他已是77岁高龄的老人，不可能再有什么大作为。众人皆知，他即将不久于人世。等他去世后，红衣主教们可以再有另一次，也许是更有利的抉择机会。因此，他们暂且让步，暂予拥立，以息纷争。卡利克斯特斯是一位精研教会法和擅长外交的专家，守成有余，进取不足，对古典文学不甚热心。他继任教皇后，所有非罗马籍的人文主义学者，悉数遭受冷落，只有瓦拉能保其教皇秘书的职位，但也已翻然改其志节了。
卡利克斯特斯是一位老好人，热爱自己的亲戚。他登基10个月后，便提拔他的两个侄儿——米拉（Luis Juan de Mila）和罗德里戈·博尔贾（Rodrigo Borgia）——及葡萄牙的杰姆出任红衣主教。三人的年龄，分别为25、24、23岁。罗德里戈（后来的亚历山大六世）过去曾与良家妇女有过苟且行为，卡利克斯特斯却“好而不知其恶”，让他担任教廷最优厚的职位——副大臣。同年，又委以教皇军总指挥的大任。裙带关系（nepotism）一经卡利克斯特斯开其先河后，便成为不良传统，为日后教皇相继效尤，后世的教皇提拔自己的侄子、亲戚（有些甚至是他们的儿子），被视为理所当然的事。尤使意大利人愤慨的，莫过于眼见卡利克斯特斯的左右之人，尽为其本国之人。如此一来，罗马岂不成了加泰罗尼亚人的天下？其实，卡利克斯特斯这么做，也有不得已的苦衷。他在罗马是一位缺乏根基的外国人。罗马的贵族和共和派人士，时时伺机倾覆他。他希望周围的人都是他所熟悉的，这样，他的安全才能有所保障，他致力于十字军东征时，也才能免于后顾之忧。况且，红衣主教团越来越猖獗，企图从教皇手中夺走一切决策大权，如果不在红衣主教团内多安插几位拥护者，后果可能不堪设想。正如国王最终击败贵族一样，教皇也征服了红衣主教团所酝酿的夺权运动。其中的原因，或许是因为国家经济取代地方经济的地位而兴起，国家经济关系已随时代的演变而日趋复杂，根据环境的需要，中央集权成为大势所趋。
卡利克斯特斯以垂暮之年，穷毕生之力，设法鼓动欧洲人奋起抵抗土耳其人。但他的心血也是白费了。欧洲各国并不赞助他所热心的事业。他去世时，罗马因得免于“野蛮人”的统治而交相庆祝。当皮科洛米尼红衣主教被推选为他的继承者时，罗马举城欢腾，在过去200年里，他们不曾为任何教皇的当选而庆贺。
