1378年是威尼斯王国最黯淡的时期：它在亚得里亚海的贸易被强大的热那亚舰队取代；它与意大利内陆的联系也被热那亚与帕多瓦的军队封锁；它的人民陷于挨饿的困境；政府则准备投降。但半个世纪之后，它统治帕多瓦、维琴察、维罗纳、布雷西亚、贝尔加莫、特雷维索、贝鲁诺、费尔塔、弗留里、伊士特里亚、达尔马提亚海岸、莱潘托、帕特拉斯及科林斯等地。由于围绕在城堡四周的护城河所带来的安全，它颇能经得住意大利境内各政权的变迁。它的财富与国势与日俱增，并颇有执意大利牛耳之势。1495年，法国出使威尼斯的大使菲·科明（Philippe de Comines）称其为“我所见过的最富丽堂皇的城市。”另一位从米兰来的大使彼得罗·卡索拉（Pietro Casola）也大为赞赏，誉其为“无法形容其美丽与财富之城。”该城由117个岛屿、150条运河及400座桥梁组成，并由一条大运河贯穿全城。无怪乎法国大使菲·科明誉之为“世上最美丽的街道”。
威尼斯何以如此华丽壮观？其支应的财源部分来自国内成千的工业，如造船、制钢、玻璃制品、制革、工具、宝石磨制及纺织等，所有产业都分别由专业人才组成工会。其大部分的财源则来自庞大的商船队，航行于各大洋，运送威尼斯及其附庸国的商品远至德国及欧洲各地，横跨阿尔卑斯山，远至埃及、希腊、拜占庭及亚洲各地，并从东方载回丝绸、香料、地毯、药材和奴隶。平均出口所得，年达1000万杜卡特，当时无一城市能与此辉煌的贸易成就相比。威尼斯的商船从黑海的特拉布宗港至西班牙的加的斯港、里斯本、伦敦、布鲁日，甚至远至冰岛也随处可见。来自世界各地的商人汇集于威尼斯的贸易中心里奥托（Rialto）。海上保险的收入及进出口贸易的税收也是主要财源。1455年，威尼斯政府的岁收为80万杜卡特。同年，佛罗伦萨的岁收为20万杜卡特，那不勒斯为21万杜卡特，教皇区为40万杜卡特，米兰为50万杜卡特，西班牙为80万杜卡特。
由于威尼斯的财政支出大部分仰赖贸易收入，贸易便支配了国家的政策，商人权力大增，形成商人贵族阶级，可世代世袭，还控制全国各机关。1422年，威尼斯全国有19万工人，所有生产完全仰赖国外。由于自然环境的限制，威尼斯的民生必需品几乎完全仰赖进口，工业所用的原料也赖外来的木材、金属、矿产、皮革、布匹等。为支付巨额的进口费用，威尼斯唯有加快扩展其产品外销。为确保民生必需品、原料、产品的供应，它须不断地战争赢得意大利北部的控制权。由于同样仰赖国外非意大利地区的供给，它亟须控制国外原料的供应地、产品销售的市场及通商大道。它成为“天命注定”的帝国主义国家。
威尼斯的政治史完全视其经济需要为转移。当维罗纳王国的斯卡里吉里与帕多瓦的卡拉雷西及米兰的威斯孔蒂，试图将势力扩展到意大利东北部时，威尼斯深受威胁，终于诉诸武力，又因惧怕费拉拉王国可能控制波河出口，便试图派遣侯爵镇守该地，同时向教皇抗议费拉拉取得该地。威尼斯向西的扩展，触怒了有相同意图的米兰。1423年，菲利普·玛利亚·威斯孔蒂攻击佛罗伦萨时，托斯卡纳共和国求助于威尼斯，并指出米兰的野心；因为托斯卡纳一旦被并吞，意大利北部所有的天主教国家都将为米兰所并。在一次史上闻名的辩论会中，面临危机的总督莫西尼科（Tommaso Mocenigo）以威尼斯的和平为理由与弗朗西斯科·弗斯卡里（Francesco Foscari）激烈争辩，结果以“主动攻击为最佳防御”获胜。威尼斯用弗朗西斯科之言，与米兰开始为期30年的长期战争（1425—1454年，其间几度停战）。后来，由于米兰国王威斯孔蒂的去世、米兰境内安布罗西安共和国的叛乱及土耳其进占君士坦丁堡，两个敌对国在洛迪签订和约，威尼斯虽获胜却已耗竭了国力。
威尼斯在亚得里亚海的扩展，有一个合法的借口，它的地理位置恰好在地中海的最北岸。这是一个十分有利的位置，但其先决条件为控制亚得里亚海。其东海岸的小岛和港湾又利于海盗船的匿藏和海盗的活动，成为威尼斯商船的一大威胁。1202年，威尼斯贿赂十字军以助其攻取扎拉（Zara），在该地屯兵驻守，并逐年清除海盗的巢穴，直到所有达尔马提亚海岸都接受它的管辖。
十字军攻占君士坦丁堡后，威尼斯同时接受此城为它的战利品，并与克里特岛（Crete）、萨洛尼卡港（Salonika）、基克拉泽斯群岛（Cyclades）及斯坡拉第群岛（Sporades）结成贸易同盟。它又积极征服都拉索与阿尔巴尼亚海岸，伊奥尼亚岛及弗留里，伊士特里亚半岛与拉韦纳，俨然成为亚得里亚海的统治者，并对往来于该海域之非威尼斯船只收取过路费。
奥斯曼土耳其逐渐进逼君士坦丁堡时，拜占庭感到已无力保障它边远的属地（希腊各邦），许多希腊城邦和岛屿都转向威尼斯，乞求保护。其中，塞浦路斯庄严的女皇卡特琳娜·科拿洛（Caterina Cornaro）是吕西尼昂（Lusignan）王朝最后一位君王，自感无力与土耳其抗衡，便依附威尼斯，并为讨好威尼斯一省长及获8000杜卡特的年金而同意退位。
威尼斯在外交和武力上的成就，及贸易上的各种成果，正好面临奥斯曼帝国的兴起。1416年，在加里波利（Gallipoli）的土耳其驻军攻击威尼斯舰队，威尼斯人奋勇反击，打败了土耳其。其后约30年间，敌对双方一直陷于胶着状态，彼此仍有商业上友善的往来。欧洲各国大为着急，希望促成威尼斯与土耳其的火拼，但君士坦丁堡的陷落也没终止此友好关系。威尼斯与战胜的土耳其签订一条件尚可的商业协定，改订彼此的礼节，然而威尼斯在黑海的贸易出入通道，已控制于土耳其手中，屡受其掣肘。教皇庇护二世为宣扬基督教教义与开放欧洲贸易，号召十字军东征土耳其。欧洲各国保证人力、物力的援助，威尼斯负责进行筹划，希望击退土耳其，重演1204年的历史。只是欧洲各国每不履行出兵诺言，威尼斯只得独军对抗土耳其（1463年），坚持16年后，终于为土耳其所败，于1479年签订和约，割让尤比亚岛（Euboea）、斯库塔里（Scutari）及摩里亚（Morea）给土耳其，赔偿军费10万杜卡特，并每年以1万杜卡特换取土耳其境内各港口的贸易权。当时欧洲各国讥之为“基督王国的叛徒”。当另一教皇意图再号召十字军东征时，威尼斯充耳不闻，它与欧洲各国一样，认为贸易远比基督教来得重要。
