安德烈亚·曼特尼亚生于邻近帕多瓦的以索拉（Isola di Cartura），早桑德罗·波提切利13年。他10岁时，即已加入帕多瓦画家公会。当时弗朗西斯科·斯奎尔乔内（Francesco Squarcione）不仅是帕多瓦，也是意大利最有名的绘画老师。安德烈亚进入该学校，由于进步神速，颇得斯奎尔乔内赏识并收他为义子。经古典学家的激励，斯奎尔乔内的画室中收集了所有重要的古典雕刻与建筑遗物，使他的学生有机会不断模仿，以其作为拘束有力、协调设计的模型。曼特尼亚热心遵行教诲，他爱上了古罗马的一切，理想化了罗马的英雄，他钦佩罗马的艺术，其作品中半数以上以罗马的建筑为背景，一半的画像（不论是哪一个国家或哪一个时代）均带有罗马的标记和装扮。他的艺术便是经由这种迷恋而受益。他从这些古典名家的画中，学到了艺术的庄严与纯洁，却未能完全免除雕刻作品呆板的缺点。多纳泰洛到帕多瓦时，安德烈亚年仅12岁，也受到雕刻的影响与趋向现实主义的压力。同时他也沉迷于新的透视法，这种方法是不久前由佛罗伦萨的马索里诺、乌切洛及马萨乔等人发展而出的。安德烈亚研究其规则，并提出远近缩小法，使同时代的人感到惊骇。
1448年，斯奎尔乔内受托为帕多瓦的爱利米塔尼教堂作壁画，他将这项工作分派给两位他最喜爱的学生皮佐罗（NiccolòPiolo）和安德烈亚。皮佐罗只完成一幅风格不错的画，即在一次打架中丧命。17岁的安德烈亚继续这项工作，他在随后的7年间，完成了8幅画，也因此使其名声传遍意大利。那些画的主题均属于中古时期，画面的处理颇具革命性：背景是详细描绘的古典建筑，配上体格强壮、穿着发亮的甲胄、并带有基督徒忧郁气质的罗马士兵。异教与基督教的精神在这些壁画中的结合，比任何古典学家描述得更为生动。他将绘画带至另一种正确与优雅的境界，它的透视也表现出一种苦心创造的完美。我们很少能从绘画上看到一个举止、外貌像在罗马判官前护卫圣徒的士兵那样壮丽的人物，或像执刑者举棒挥打殉道者的头那样残酷而写实的画面。许多远方的艺术家慕名而来，向这位惊人的帕多瓦青年拜师。除了两幅以外，这些壁画全毁于第二次世界大战的战火中。
伊库甫·贝利尼也是一位颇负盛名的画家。1454年，他似已注定会遭到厄运。当他看了安德烈亚·曼特尼亚正在进行中的绘画时，非常欣赏，有意将自己的女儿许配给他。曼特尼亚接受了，但斯奎尔乔内反对这个婚事，曼特尼亚于是想摆脱他们之间的收养关系，斯奎尔乔内气极而骂他所作的爱利米塔尼壁画是生硬而毫无色泽的大理石老古董。更怪的是这位暴脾气的艺术家居然接受了这个批评，从研究雕刻转移至潜心观察生活的一切及细节，并因此得益。在他那爱利米塔尼画集中的最后两幅里，描绘着10位当时人物，其中一位蹲坐的胖子，就是斯奎尔乔内。
与他老师断绝关系的曼特尼亚，可以自由接受各方的邀请了。洛多维科请他到曼图亚（1456年）。此前他又为维罗纳的圣芝诺（San Zeno）教堂作了一幅《波利提奇》（Polyptych），那座高贵的大厦现在仍是一个朝圣之地。这幅画的中间是庄严的罗马式圆柱、飞檐、三角楣饰及圣母怀抱圣婴像，音乐天使与合唱队围绕着他们。其下方为《耶稣被钉十字架》，显示出罗马兵丁撕扯基督的衣服的情景，十分有力。画的左方则为“橄榄园”，画着崎岖不平的风景。可能达·芬奇也自此得到灵感，画他的《岩石上的圣母》。这幅《波利提奇》是文艺复兴时期最伟大的画作之一。
在维罗纳停留3年后，安德烈亚·曼特尼亚终于同意前往曼图亚（1460年）。此后他除了曾短暂地住在佛罗伦萨、博洛尼亚，并在罗马停留两年之外，一直住在曼图亚，直到去世。洛多维科赠给他房子、燃料、玉米，每月还给他15杜卡特。安德烈亚曾装饰过许多宫殿、礼拜堂及连续三代的侯爵别墅。他在曼图亚创作的作品，现在仍残存的是一些在公爵宫邸著名的壁画，特别是在订婚礼堂（Sala degli Sposi），为洛多维科之子费德里科与巴伐利亚的路易之女玛格丽特（Margaret）订婚而取名并装饰的，陈列在订婚礼堂的一些名画，其主题则是这一统治家族：侯爵、侯爵夫人、他们的子女、朝臣，与他父亲洛多维科所欢迎的自罗马归来的年轻红衣主教弗朗西斯科·贡萨加。这是一座藏有许多相当真实的画像的画廊，其中有一幅是曼特尼亚，他看起来比实际年龄（43岁）更老，脸上有许多皱纹，眼睛凹陷。
洛多维科衰老得很快，其晚年一直被许多烦恼的事缠磨。他的两位女儿成了残废，年年战争，使岁收大减。1478年发生天灾，曼图亚被吞噬得经济生活几至停顿，地方收入减少，公务人员领不到薪水，曼特尼亚也是久未领取薪俸者之一。这位艺术家写信责询洛多维科，但侯爵只复信请其忍耐。天灾终于结束了，洛多维科却没能活下来。自洛多维科之子费德里科治下，曼特尼亚即开始创作其最好的作品——《恺撒的凯旋》（The Triumph of Caesar），而至费德里科之子吉安弗朗西斯科统治时始告完成。这9幅画是以水与蛋调和颜料，在画布上完成的，是为公爵宫殿里的维奇亚庭园而设计的。它们后来被一位曼图亚穷公爵卖给英格兰的查理一世，现在藏在汉普顿宫（Hampton Court）中。它们是一条很大的饰带，长88英尺，描绘着军队、牧师、俘虏、奴隶、音乐家、乞丐、大象、公牛、大旗、战利品、猎获物的大游行，大众护送着骑在两轮战车上并荣获胜利女神褒奖的恺撒。在这里曼特尼亚又重温其对古罗马的恋情，他又像雕刻家般地作起画来，不过这次他的人像画已带有生气与活力了，虽然有100张如画的细图，但整个画的重点，是在那个代表最高潮的加冕典礼。这位画家的艺术手法包括构图、勾笔、配景及细节的观察，均汇集于此画中，使其成为一幅杰作。
曼特尼亚自着手画《恺撒的凯旋》至完成之间的7年中，也曾受英诺森八世之邀，作了几幅壁画（1488—1489年），它们后来都随着罗马的更迭变迁而消失了。由于不满教皇的吝啬（教皇却抱怨他无耐心），曼特尼亚回到曼图亚，画了百幅描述宗教故事的画后，结束了他这个多产的职业。那时他已忘了恺撒，而又画起基督来。这些画中最著名的而又令人不悦的是《死去的基督》（Cristo morto，存于布雷拉画廊），画着死去的基督，其双足用透视法由大渐小地向着观赏者，看起来更像酣睡的雇佣兵队长，而不像一个疲惫的神。
曼特尼亚晚年的作品是一幅异教画。在他所作的《帕那萨斯山》（Parnassus）中，他一反常情，描绘得十分写实，而不求画面之美，他暂时向非道德的神话俯首，画了裸体的维纳斯女神登至帕那萨斯山上，旁边跟着战神，山底下则有阿波罗神与缪斯九位女神，正唱着歌跳着舞，赞颂她的可爱。九位女神之一可能就是吉安弗朗西斯科侯爵之妻，绝代美人伊莎贝拉。
这是曼特尼亚的最后一幅佳作。他的晚年甚为凄惨，健康欠佳，脾气暴躁，债台高筑。他愤恨伊莎贝拉对他的画要求过苛。他变卖了大部分的艺术藏品，甚至卖掉房子，愤怒地隐退。1505年，伊莎贝拉这样描述他：“他悲伤、激动，面孔消瘦，看起来生不如死。”一年之后他便撒手离世，享年75岁。在圣安德烈亚他的陵墓上，有一座愤怒而写实的半身铜像（也许是曼特尼亚自己雕的），雕刻的是一位曾经献身于艺术达半个世纪之久、饱经风霜、疲惫不堪的天才。
