30岁时，达·芬奇（1482年）在致米兰摄政洛多维科的信中没有表现出丝毫彷徨和时光无情的感觉，而只有在萌芽茁壮的力量下滋养的年轻而无限的抱负。他在佛罗伦萨住得腻烦，想看看新地方新面孔的欲念在他的心里上升。他曾听说洛多维科想要一个军事工程家、建筑师、雕刻家和画家，这可好，他正可以一身兼做这些事，所以就写下了他有名的信：
最显赫的领主，我曾仔细地观察和考虑所有那些自称为战争工具的发明家和专家们所提出的证明，同时发现他们的发明和所说的工具的使用，在各方面与日常所用者均无差异。我并不对任何人有所偏见，胆敢与阁下通信，是因为想让阁下认识我的秘密，此后如阁下有兴趣，我均可亲自展示我所有的物件，兹将部分节要记录如下：
一、我有桥梁的计划，非常轻便、坚牢而且很容易地适于运送……
二、当一个地方被围时，我知道如何从壕沟去切断水路，与如何去建造无数的……云梯和其他工具……
三、（原文未附第三点）
四、我有制炮的计划，非常便利而容易运送，可以像冰雹一样猛掷小石块……
五、同时如果可能的话，战争起于海上，我有很多制造最适合攻防的机械计划，而且船只能够抵挡最重火炮的火焰、火药和烟雾。
六、我也有若干个借着巨大的地穴和秘密而弯曲的通道到达一个事先预定地点的方法，不发出任何声音，甚至必要时在一条河流或很多壕沟下面通过。
七、我也能制出安全而不受攻击的装甲车，它可以携炮进入敌人密集的行阵里，没有任何一个武装连能强大到不被它攻破。而且在它背后，步兵将能相当安全地跟进，不会有任何反抗的障碍。
八、如果有需要，我能够制作异于一般所使用的各种形式美丽而又实用的大炮、臼炮和轻炮。
九、如果在某些地方不能使用火炮，我能提供弩炮、射石机、轻便的踏梯和其他非寻常所用而有奇特功效的机器。简而言之，在各种不同环境的需要下，我能无限地供应任何的攻防机器。
十、在和平时期我相信不论在建造公私建筑，或从一地引水到他地，我都能给阁下提供满意的解决方案，不比任何建筑师差。
我能在大理石、青铜或黏土上雕刻，也能绘画，我的作品将能跟任何人相比较。
不仅如此，我将从事塑铜马的工作：那将带着不朽的光辉和永远的荣耀赋予阁下的父亲和斯福尔扎氏的显赫之家。
如果任何前述的事物看来不可能或不实用，我将亲自在阁下的庭园或任何阁下指定的地方从事那些事物的试用，我怀着所有可能的谦逊推荐自己。
我们不知道洛多维科如何答复，但我们知道达·芬奇在1482年或1483年抵达米兰，很快地走进了摩尔世家的中心。一个记事说洛伦佐曾引他去见洛多维科，并赠送一把漂亮的维忽拉。另一则说他曾在那儿赢得一场音乐比赛。他被留下并不是因为他所称的“怀着所有可能的谦逊”的任何力量，而是因为他的音乐、迷人的谈吐和那把他自己亲手做成马头形状的七弦琴所发出的柔美音调。洛多维科接纳他似乎并不是出于他自己的评价，而是把他当作一个有才干的青年——即使他可能在建筑上不如布拉曼特，而且在军事工程方面没什么经验，使人无法信赖他——他可能会设计宫廷舞剧、城市化装游行、为妻妾和公主们装饰衣服、绘壁画和肖像，也许还能建造运河改善伦巴底平原的灌溉。令我们难过的是，这么多才多艺的人必须去耗费不可挽回的时间为洛多维科可爱的新娘贝亚特丽斯制作精细的腰带、为比武的骑士和宴会设计服装、组织游行或为马厩装饰。但是一个文艺复兴的艺术家就被期望做这些事，布拉曼特也与他共事。除了那些女人，谁知道达·芬奇乐于设计服饰和珠宝？除了那些多才多艺的骑士，谁又知道他乐于绘些快马在马厩的墙上？他为了贝亚特丽斯的婚礼装饰城堡的跳舞厅，为她建了一个特别浴室；为了她暑期的享乐，在花园里建了一个可爱的小亭；同时为了宫廷庆典绘了几个房间。他替洛多维科、贝亚特丽斯和他们的孩子画像，又替洛多维科的宠妾西西里娅·加里那妮及卢克雷齐娅画像。除了卢浮宫那张以卢克雷齐娅为模特画的《美女图》（La Belle Ferronière）尚存外，其余这些画都遗失了。瓦萨里说这些家庭画像是“奇妙的”，同时卢克雷齐娅的画像曾激起了一篇诗的创作，热烈地赞美这位小姐的美丽和这位艺术家的技巧。
也许西西里娅正是达·芬奇画《岩石上的圣母》的模特。这幅画是由美术协会（Confraternity of the Conception）订下来当作圣方济各教堂祭坛的中央部分，后被弗兰茨一世收买，现存于卢浮宫。站在画前，我们注意到这温柔的母性脸庞，达·芬奇在此后的作品中重绘了10多次。一个天使使人想起在韦罗基奥所作的《基督受洗》里的天使。两个婴儿画得很精美，而且有一个突出半悬的岩石背景，那是只有达·芬奇才能够想象的圣母的栖息地。颜色曾被逐次加暗，可能这位艺术家想利用模糊的效果，同时在他的图画里充满一种意大利称为“sfumato”（“烟雾般”之意）的朦胧气氛，这是达·芬奇伟大的绘画里的一幅，仅次于《最后的晚餐》、《蒙娜丽莎》（Mona Lisa）及《圣母、圣子与圣安妮》（The Virgin，Child and St.Anne）。
《最后的晚餐》和《蒙娜丽莎》是世界上最有名的绘画。每一小时、每一天、每一年，无数的旅客进到拥有达·芬奇最具野心的作品的餐厅。在那简单长方形的建筑里，格雷西圣玛利亚教堂的多米尼克修道士们进餐。这位艺术家方抵米兰公爵洛多维科处不久，就被要求在这餐厅最远的墙上画《最后的晚餐》。在3年时间里（1495—1498年），达·芬奇断断续续地时而工作时而闲荡，使公爵和修道士对他的拖延感到烦躁不快。修道院副院长（如果瓦萨里值得相信）对洛多维科抱怨的是达·芬奇明显的怠惰，同时怀疑为什么他有时面对着墙一坐几小时而不画一笔。达·芬奇不必花工夫向公爵解释——但他必须解释给修道院副院长听——一个艺术家最重要的工作是在构思而不是在动作，同时（如瓦萨里所说）“当天才的人工作得最少时，他是做得最多的”，就这件事来说，达·芬奇向洛多维科表示有两个特殊的难题——想象基督的真正表情和描绘像犹大这样无情的人。也许他很狡黠地暗示，他可能用他经常看到的修道院副院长的脸孔当作犹大的模拟对象。 达·芬奇穿遍整个米兰找寻头和脸谱，希望能对他画基督的12门徒有所帮助。从无数次地斟酌和考量后他选择一些特征熔进那些令人惊异而具有个性的人头，创造出不朽的杰作。有时候他会从街上或他的画室冲向餐厅，在图画上加一两笔随即离去。
这个主题是宏伟的，但是从一个画家的角度来看，这是一件艰险的事，创作被限制在单纯的男性人物和在一个陋室中的一张朴素的桌子里，只有最模糊不清的景象与背景，没有女性的温文能供作男人力量的衬托，没有活泼的动作能带进人物的动作和传达一种实体感。达·芬奇在基督身后由三个窗子让背景闪出一丝光亮，为了代替动作。基督预言门徒中的一个将出卖他，而每一个门徒似怀着害怕或恐怖或震惊地问：“是我吗？”这紧张的一刹被画家凝固下来。在画里可能采用了圣餐的惯例，但是必须把13张面孔冻结进一种静止不动而形式固定的肃穆里。这里，相反有一种超乎身体动作的东西，有一个精神的寻求和启示，再也没有一个艺术家能如此深奥地在一张画中显示出如此多的灵魂。为了画门徒，达·芬奇打了无数的初稿。有一些为约翰、腓力、犹大所作的画，如此的技巧和笔力，也只有伦勃朗和米开朗基罗能与之抗衡。当他正欲构思基督的表情时，达·芬奇发现12个门徒已经使他灵感用尽。依罗马索（Lomao）的记载（1557年），达·芬奇的老朋友泽纳莱（Zenale）曾劝他让基督的脸空着不要去完成，他说：“有一个事实就是，比起那些大约翰或小约翰的脸，那是难以想象的更可爱或更温和的面孔，接受你的不幸吧！然后就让你的基督残缺着：因为不这样，当他跟他的门徒比起来，他将不是他们的救世主或老师了。”达·芬奇接受了忠告。他，或是他的一个学生，曾作了基督头像的著名草图（现存布雷拉画廊，Brera Gallery），但是他画的是一种优柔的悲伤和顺从，而不是静静走进客西马尼（Gethsemane，蒙难地）般英雄似的拯救。也许达·芬奇缺少崇敬恭顺之心，如果他有，再加上他的敏锐、深度和技巧，可能使这幅画更近完美。
作为一个思想者和艺术家，达·芬奇把壁画当作思想的敌人一样来规避，因为在润湿而且新涂的石灰上作画，一定要在石灰干涸以前完成。达·芬奇偏好用晦暗的色彩混在胶质物里做颜料在干墙上作画，因为这个方法允许他沉思和试验。但是这些颜色并不稳固地附着在表面上，甚至在达·芬奇生前——一半是由于餐厅的潮湿和偶尔大雨造成的水患——这幅画已经开始成片剥落或掉下。当瓦萨里看到画时（1536年）它已经模糊不清，当罗马索看它时——完成后60年——它已失修毁坏。修道士们后来更在门徒们腿的部分，开了一个通往厨房的门，更加速了它的毁坏（1656年）。后来使这画在整个世界被复制的原版画并不是出自原来已破损的真本，而是出自达·芬奇的一个学生奥焦诺（Marco d’Oggiono）所作的一幅不完美的复制品。今天我们能研究的仅有结构和一般的轮廓，几乎不能研究色度或精微之处。但是不论达·芬奇留下它时缺点几何，有些人立刻了解到它是文艺复兴所能产生的艺术品中最伟大的。
1483年，达·芬奇正从事一项完全不同但仍相当困难的工作。洛多维科深深希望为了纪念他的父亲弗朗西斯科·斯福尔扎，要建一个能比得上多纳泰洛在帕多瓦所作的加塔梅拉塔的像和韦罗基奥在威尼斯所作的科莱奥尼的骑士塑像。达·芬奇的野心被激起。他亲自研究马的习性、动作及生理解剖，同时画了100幅有关马类活泼动作的草图。不久他又专心去制作一个灰泥的模型。当一些在皮亚琴察的市民要求他推荐一位艺术家为他们的修道院设计和铸造铜门时，他很有个性地写信回答：“除了佛罗伦萨的达·芬奇外没有一个人是能干的，他正在制作弗朗西斯科公爵的铜马像，你们甭想能请到他，因为他有了一个足以持续他一生的工作，而且我恐怕这项工作如此浩大以致他将不能完成它。”洛多维科也不时这样想，而且要求罗马索找些其他的艺术家把工作完成（1489年）。罗马索和达·芬奇一样，想不出什么人比达·芬奇本人更好。
最后（1493年），灰泥模型完成了。所有剩下的就是铸铜的工作。11月这个模型在拱门下公开展出，以装饰洛多维科的侄女比安卡的婚礼行列。人们惊异于它的体积和壮丽。马和骑者共高达26英尺，诗人们写十四行诗赞美它，而且没有一个人会怀疑当它铸铜时在力量和生命上都将凌驾于多纳泰洛和韦罗基奥之上。但是它从没有被铸过。很显然，洛多维科不能拨出所需要的50吨铜的费用。当达·芬奇忙于他的艺术和男孩子，忙于科学和实验，忙于机械和草稿时，这个模型被留置在旷地里。法军进入米兰（1499年）时，他们的弓箭手把灰泥模型当作靶标，将之击成碎片。路易十二（1501年）希望把它用车运回法国当作一项战利品。此后我们再也没见到它了。
这次巨大的惨败使达·芬奇烦躁不安心神疲惫了一段时间，而且很多事情破坏了他和公爵的关系。平常洛多维科支付他的“阿佩莱斯”很优厚的报酬。一位红衣主教听到达·芬奇除了很多礼物和特权外，每年还收到2000个金币，大吃一惊。这位艺术家生活得像个贵族。他有几个学徒、用人、童仆和几匹马，雇用了很多乐师，身穿绸丝皮毛，戴刺绣的手套，脚踏特选而昂贵的皮靴。虽然他的作品超过这些报偿，但是他看来似乎时常拖延工作或者为私人在科学、哲学或艺术上的研究或创作而停顿。1497年，洛多维科厌烦了这种拖延，他邀请佩鲁吉诺来装饰城堡的几个房间。佩鲁吉诺不能前来，而达·芬奇又接下了这工作，但是后来的事变伤害了两个人的感情。约在同时，洛多维科由于外交和军事费用紧缩了他的开支，他感到付不起达·芬奇薪酬。达·芬奇支撑了将近两年，后来很温和地提醒公爵（1498年）。洛多维科和蔼地替自己辩解，而在一年后送给达·芬奇一个葡萄园用作收益的来源。随即洛多维科的政治大厦垮了……法国人进占米兰，洛多维科逃走，而达·芬奇发现他自己不太情愿地解除拘束了。
他搬到曼图亚（1499年12月），而且在那儿绘了一幅有名的伊莎贝拉女伯爵的画像。她让她的丈夫把此画送人了。而达·芬奇不太欣赏这种慷慨，又到威尼斯去了。他惊异于该城的美丽，但发现其富于色彩和哥特-拜占庭式的饰物太过辉煌，不适合佛罗伦萨人的喜好，于是又回到他年轻时所住的城市。
