教皇亚历山大六世并未因萨沃纳罗拉批评教职人员或罗马道德而深感不安。他以前也曾听过类似的话。几个世纪以来，数百位教士曾抱怨很多神父过着不道德的生活，也说教皇喜爱财富甚于做罗马教皇。亚历山大脾气温和，只要皇座安稳，他并不在乎少许批评。萨沃纳罗拉使他不安的是政治方面，不是新组织的半民主本质。亚历山大对美第奇并没有特殊兴趣，也许宁愿佛罗伦萨有一个弱民主国，而不愿它有强大的独裁政体。亚历山大六世害怕法国再度入侵，他参加意大利各邦联盟以逐出查理八世，并阻止第二次法国攻击，愤恨佛罗伦萨与法国结盟，认为萨沃纳罗拉是这个政策的主要支持者，也怀疑他和法国政府暗中相通。大约同时萨沃纳罗拉写了三封信给查理八世，附和朱利亚诺主教（Cardinal Giuliano della Rovere）的建议，要求国王召集教士和政治家会议以改革教会，罢黜“非基督徒和异教徒”的亚历山大。在教廷代表米兰的阿斯卡尼奥·斯福尔扎主教，力请教皇终止这位教士的布道和影响力。
1495年7月21日，亚历山大写了一封简短的通知给萨沃纳罗拉：
给我们至爱的孩子，奉上问候与天福。我们听说你是我主园中最热诚的工作者，我们深感欣喜，而且感谢全能的上帝。我们也听说你断言你的预言不是来自你，而是来自上帝。 我们希望以教廷适宜的方式和你谈谈这些事情，这样，我们才得以更能表达上帝旨意的方式来完成它。因此，我们希望你遵照服从的誓言，立刻前来，我们会和善地欢迎你。
这封信是萨沃纳罗拉敌人的一大胜利，因为这封信使他陷入僵局，使他不得不终止改革家生涯，或大逆不道地违抗教皇。他害怕自己在教皇的权力下永远不得回返佛罗伦萨，也可能在圣安杰洛地牢中度过余生。如果他不回来，他的支持者会遭到毁灭。在支持者的劝告下，他回信给亚历山大，说他病重，无法旅行到罗马。教皇的动机是政治方面的。这可以从他9月8日写给领袖团的信中看出来，信里抗议佛罗伦萨继续与法国结盟，并告诫佛罗伦萨人不要甘冒指责为唯一与敌人联盟的意大利人。同时他命令萨沃纳罗拉停止布道，向伦巴底的多米尼克教区统领权屈服，而且到教区统领命令他去的地方。萨沃纳罗拉回答道（9月29日），他的会众不愿意臣属于教区统领，但是他会停止布道。亚历山大在和解的回复中（10月16日）重复他布道的禁令，并希望萨沃纳罗拉的健康允许他来罗马，以便接受“愉快且慈父般的精神”欢迎。亚历山大让这个问题悬宕了一年。
与此同时，这位教士的党派已重新占据了议会和领袖团。在罗马的佛罗伦萨政府的密使，要求教皇撤回他对这位教士布道的禁令，力称佛罗伦萨在四旬斋期间需要他的道德刺激。教皇似乎已给予口头上的同意，萨沃纳罗拉也在1496年2月17日重新在大教堂布道。大约同时，亚历山大派一个有学问的多米尼克主教来检查萨沃纳罗拉的公开布道是否有异端嫌疑。主教报告说：“圣父啊，这位教士没有说任何不智、不诚的话，他反对圣职的买卖和腐化，那的确是大问题，他尊敬教会的教条和权威，因此我宁愿与他为友——如果必要，还愿给他主教的紫袍。”亚历山大殷勤地派一位多米尼克教士把主教的红帽给了萨沃纳罗拉。可是他并不高兴，反而感到震惊。对他而言，这只是另一个买卖圣职的例子。他回答亚历山大的特使说：“来听我下一篇布道，你就会知道我对罗马的答复了。”
他这年的第一篇布道重新开启了他与教皇的冲突。那是佛罗伦萨历史上的一件大事。半座激动的城市都希望听他布道，即使巨大的教堂也不能容纳所有想进入的人，而里面已挤得无法动弹。一群武装的朋友护送这位教士到大教堂。他先解释他为何久离讲坛，声明自己完全忠于教会的教条。但他仍无礼地向教皇挑战：
院长不能给我任何违反我教条规则的命令，教皇不能给我任何违反《福音书》博爱的命令。我相信教皇不会存心这样。但是如果他这样，我会对他说：“现在你已不是本堂牧师，不是罗马教会，你是错的。”……每当院长的命令显然违反上帝的旨意时，尤其是违反博爱的箴言时，没有人命该服从……如果我明显看出我离开一座城市会成为人民精神上永久的毁灭……与其服从他，我宁可服从我主的命令。
在四旬斋的第二个星期日的布道中，他以无礼的词句指责基督教世界首都的道德：“1千、1万、1.4万名妓女对于罗马还算少的，因为那儿的男人和女人都被造就成娼妓。”这些布道由新起的印刷馆传遍全欧，而且到处传阅，连土耳其的苏丹都读过。它们激起了佛罗伦萨内外的笔战，有些小册子指责这位教士异端和不守教规，有些则维护他为先知和圣人。
亚历山大间接避免公开的战争。1496年11月，他下令联合所有托斯卡纳的多米尼克修道院成立新的托斯卡纳罗马会众，直接受佩德罗（Padre Giacomo da Sicilia）的权威领导。佩德罗对萨沃纳罗拉颇为倾心，但是很可能会接受教皇的建议，将这位教士调到其他地方。萨沃纳罗拉拒绝服从联合的命令，而且为他的案件在一本小册子《圣马可弟兄们的辩护者》（An Apology of the Brethren of San Marco）中，当众长篇大论地指责教皇。“这个联合，”他争论道，“是不可能、不合理而且有害的，圣马可的弟兄们不可能同意，院长们也不能提出违反僧团规则的命令，也不能违反博爱的法则，或我们灵魂的利益。”理论上所有僧侣会众都直接臣属于教皇，一个教皇可以违反他们的本意，强迫会众合并。萨沃纳罗拉在1493年也曾同意亚历山大下令将比萨的圣凯瑟琳多米尼克会众和圣马可的萨沃纳罗拉会众联合，尽管这违反其本身的意旨。然而，亚历山大并未立刻采取行动。萨沃纳罗拉继续布道，而且对大众公开了一连串的信件，以维护他抗拒教皇的举动。
1497年，四旬斋季节迫近时，“疯狗派”政治家准备用美第奇治下所认可的宴会、游行和歌曲来庆祝狂欢节。为了反击这些计划，萨沃纳罗拉的忠实助手，吉兰达约教士便指导会众的儿童组织一个完全不同的庆祝会。在狂欢节那一周——四旬斋之前——这些男孩和女孩组队在都市中巡行，挨户敲门，而且要求——有时是召唤——放弃他们所谓的“虚荣”，或者该诅咒的东西——他们认为不道德的画、情歌、狂欢节面具和服装、假发、奇妙的衣服、纸牌、骰子、乐器、化妆品、《十日谈》和《巨人莫尔甘特》等邪恶的书……在狂欢节的最后一天，2月7日，萨沃纳罗拉另一些更激进的支持者唱着圣歌，以庄严的行列前进，在一幅多纳泰洛所刻、4个化装成天使的小孩所抬的《婴儿基督像》后面走向西贡诺里亚广场。就在那儿立着一座用易燃质料做成的金字塔，高60英尺，底部圆周240英尺。在金字塔的七个舞台上，那些收来或现在献来的“虚荣品”，都被整理或丢掉，其中包括珍贵书稿和艺术作品。他们在四个尖端的易燃木上点火，维奇奥宫的大钟也响起来，以宣告这第一次的萨沃纳罗拉“虚荣品燃烧大典”（burning of the vanities）。
这位教士的四旬斋布道，把战火传到了罗马。他接受教会应有世俗权力的原则，却争论说教会的财产是其堕落的根源。他的抨击已完全没有限制了——
地球上充满流血事件，教士们却不加注意。他们宁愿以坏榜样为所有人带来精神的死亡。他们已从上帝身边撤退，而且他们的虔诚在于夜宿娼妓……他们说上帝对世界并不关心，一切都是偶然而已。他们也不相信基督出现在圣礼中……到这里来，你们下流的教会。我主说：我给你们美丽的礼服，你们却以它们为偶像。你们已把圣器献给浮华，把圣餐献给教职的买卖。你们已在色欲中变成无耻的娼妓，你们比野兽还要低贱，你们是可憎的怪物。你们曾一度为罪恶而羞惭，现在却是无耻的。以前涂过油的教士，称他们的儿子为侄儿，现在却谈着他们的儿子……因此，妓女教会，你们已向全世界展露了你们的污秽，而且臭达天庭。
萨沃纳罗拉怀疑这样的攻击性演说会使他被逐出教会。这正合他意——
很多人说被逐出教会会受天谴……以我而言，我请求你，我主，让这件事快点到来……把这个逐出令举在矛尖上，打开大门接受它！我会回答说：“如果我不使你吃惊，你就可以说你要说的话。”……我主，我只寻求你的十字架！让我受宗教迫害。我向你要求这样的恩宠。别让我死在床上，让我为你流血，就像你为我流血一般。
这些激动的演说在全意大利造成狂潮。人们从遥远的城市赶来听他布道，费拉拉公爵化装前来，群众从大教堂延伸到广场，每一个震撼性的句子都从教堂传到外面来。在罗马，人们几乎一致地反对这个教士，而且要求让他受到处罚。1497年4月，“疯狗派”控制了议会，而且——以预防瘟疫为借口——禁止5月5日以后教堂的所有布道。亚历山大在“疯狗派”的罗马密使怂恿下，签了一纸命令，把这个教士逐出教会（5月13日）。但是他表示，如果萨沃纳罗拉服从罗马的召令，他可以撤销这个命令。这个教士害怕处罚，仍然拒绝前去，但是保持了6个月的安静。然后在圣诞节那天，他在圣马可唱《崇高弥撒曲》，把圣餐分给他的教士们，然后领他们排着庄重的行列环绕广场。在他庆祝逐出的弥撒中，许多人被诬蔑，但是亚历山大没有抗议。相反，他暗示佛罗伦萨，如果参加对抗法国第二次入侵的联盟，他便撤销逐出令。领袖团为法国的成功冒险一赌，拒绝了这个建议。1498年2月11日，萨沃纳罗拉在圣马可布道，继续他的叛变。他指责这次逐出教会是不公平而无效的，而且指控任何支持它有效的人为异端。最后他自己提出了逐出令：
因此，让那个发出违反博爱命令的人“受到诅咒”。如果这样的命令是由天使，甚至由圣母自己和所有圣人所宣布（那当然是不可能的），让他们受到诅咒吧……如果任何教皇曾经说过相反的话，让他被逐出教会吧。
在四旬斋前的最后一天，萨沃纳罗拉在圣马可修院前面的露天广场上宣读弥撒文，对大众施行圣礼，并公开祈祷：“我主，如果我的行事不真诚，如果我的话不是由你鼓舞而来，现在就把我击毙吧。”那天下午，他的追随者安排了第二次虚荣品燃烧大典。
亚历山大通知领袖团，除非他们能劝止萨沃纳罗拉进一步布道，否则他便停止该城的教权。领袖团都对这位教士怀有敌意，却拒绝要他沉默，宁愿把禁止布道的任务留给教皇。此外，教皇正组织强大的教皇国，足以危及邻居的安宁，这位雄辩的教士在对抗教皇时仍然有用。萨沃纳罗拉继续传道，但只限于他自己僧团的教堂。佛罗伦萨大使报告说，罗马反对这位教士的情绪太强烈了，那儿没有一个佛罗伦萨人是安全的，他害怕教皇一旦提出他所威胁要提的终止教权令，所有在罗马的佛罗伦萨商人都会被捕下狱。领袖团屈服了，命令萨沃纳罗拉停止布道（3月17日）。他服从了，但是预言佛罗伦萨会遭到大难。吉兰达约教士接替他上了他的修院讲坛，而且成为他的传声筒。同时萨沃纳罗拉写信给法国、西班牙、德国和匈牙利国君，要求他们召开改革教会的一般会议：
复仇的时刻已到。我主要我泄露新的秘密，向世界显示圣彼得的言语受到威胁的灾难，那是由于你们长期的疏忽造成的。整个教会从她头上的皇冠到她脚上的痛处，都充满了可憎的事务，你们不但不求补救，反而臣服于玷污她的悲惨成因。因此我主大感愤怒，使教会久无牧人……我在此宣明……亚历山大不是教皇，也不能被视为教皇。只凭这个缘故，即使我暂时把他买卖圣职的致命大罪放置一旁，虽然他自己也是这样买来的皇座，而且天天把教会圣职卖给喊价最高的人，同样，我也把他其他昭彰罪恶暂且不表，仍然可以宣布他不是基督徒，不信上帝。
他又说，如果国王们召集会议，他愿在席前现身，证明所有的指控。其中一封信被米兰密使截取，送到亚历山大面前。
1498年3月25日，一个方济各派教士在克罗齐教堂布道，以火的考验向萨沃纳罗拉挑战，把事件戏剧性地转到自己身上。他描述这位多米尼克教士为异端和假先知，他愿意穿火而过，只要萨沃纳罗拉也如此做。他说他希望两个人都被烧死，但是希望能借着他的牺牲而解除一个骄傲的多米尼克教士不服从教皇所造成的佛罗伦萨混乱。萨沃纳罗拉拒绝这个挑战，吉兰达约接受了。敌意的领袖团抓住这个机会羞辱一个他们认为已变成恼人的民众领袖的教士。他们赞许中古的方法，而且安排方济各派的朱利亚诺教士和吉兰达约教士在领袖团广场上走到火里。
指定的那天，广场上充满了急于看人类受苦奇迹的群众。俯视此景的每一个窗户和屋顶，都站满了旁观者。在广场的中央，隔着两英尺宽的过道，有两堆木头混着沥青、油、树脂和弹药，保证可以产生炽烈的火焰。方济各派教士们站在朗奇柱廊上，多米尼克教士从对面进来，吉兰达约教士带着一个奉为神圣的圣饼，萨沃纳罗拉带着一个十字架。方济各派教士们抱怨说，吉兰达约教士的红帽也许已被萨沃纳罗拉加上符咒，变得不可燃烧，他们坚持要他脱掉。他抗议，群众力请他屈服。他终于脱掉帽子。方济各派教士们要求他除掉其他外衣，他们认为那些外衣也曾加上符咒的保佑。吉兰达约同意了，进入领袖团宫殿，而且和另一位教士换了衣服。方济各派教士们主张他不能接近萨沃纳罗拉，以免再受符咒。吉兰达约就让方济各派教士包围着。他们反对他带着十字架或奉为神圣的圣饼进入火堆，他交出十字架，但是保留了圣饼。然后萨沃纳罗拉和方济教士之间有一篇很长的神学讨论，谈到基督是否会与面包的外形一起被焚。同时那位方济各派勇士仍留在宫中，要求领袖团不择手段救他一命。教士们让讨论进行到天黑，然后宣布这个考验不举行了。群众愤于被骗，攻击宫殿，但是终被逐退。某些“疯狗派”人士想要抓萨沃纳罗拉，但是他的卫士保护着他。多米尼克教士们回到圣马可，受到民众的嘲笑。虽然方济各教士们显然是延迟的主因，很多人抱怨说，萨沃纳罗拉既然声称曾受上帝的鼓舞，而且上帝会保护他，竟让吉兰达约代他接受考验，而不自己去面对。这些思想传遍城市，几乎只过了一夜，这位教士的声望便衰落了。
第二天，圣枝主日，一群“疯狗派”和其余的人前来攻击圣马可修院。他们在路上杀了几个“哭鬼派”，其中包括弗朗西斯科·瓦萨里。他的妻子被他的叫声引到窗口，也被箭射死。他的房子受到劫掠和焚烧，其中一个孙儿被闷死。圣马可的大钟召集“哭鬼派”前来援救，但是他们没有来。教士们预备用剑和短棒自卫。萨沃纳罗拉要他们放下武器未果，自己毫无武装，立在圣龛前面等待死亡。教士们勇敢作战。恩里科教士带着世俗的喜悦挥舞他的剑，每击一次就热情地大叫：“救你的人吧！我主！”但是敌对的群众太多了，萨沃纳罗拉终于有效地叫他们放下武器。领袖团来了一道命令，要逮捕他和吉兰达约。他们两人投降，被领着穿过笑他们、打他们、踢他们、对他们吐口水的群众，走到维奇奥宫的小室中。第二天，西尔韦斯特罗教士（Fra Silvestro）也被捕了。
领袖团送给教皇亚历山大一份考验和逮捕的记载，为此一教士所造成的暴动，请求教皇的赦罪，并授权让他们审判，甚至必要时还可以折磨囚犯。教皇极力主张应把这三个教士送到罗马，在宗教法庭上审判。领袖团拒绝，认为教皇只能派两个教皇官吏参与审问被告。领袖团决定处死萨沃纳罗拉。只要他活一天，他的党羽就会存在。他们认为只有他的死能促使党争停止，而那些党争曾分化城市和政府，使结盟对于抵御外国力量毫无价值，任由佛罗伦萨受内部的阴谋和外部的攻击。
4月9日至5月22日，审问员依照宗教法庭的惯例，让这三个教士受尽种种折磨。西尔韦斯特立刻屈服，很情愿地依照审问员的愿望回答，因此他的招供显得太轻易、毫无用处。吉兰达约抗拒到底，被折磨到死亡边缘，仍发誓萨沃纳罗拉是无欺无罪的圣人。萨沃纳罗拉被高高吊起，精疲力竭，在折磨下很快崩溃，而且依照别人所提的答案回答。折磨停止以后又否认自白，再受折磨又再度屈服。在三次考验后他的精神崩溃了，签了一张混乱的自白，说他没有神圣的灵感，他犯了骄傲和野心的罪，他曾力请异国和世俗的力量召开教会的大会，他曾计划罢黜教皇。这三位教士以分裂宗教和异端、泄露告解的秘密、假称是异象和预言而造成国家党争和混乱的罪名，被国家和教会合判死刑。亚历山大慷慨地给予他们赦罪。然而，他们最终还是逃脱不了被处死的命运。
1498年5月23日，共和国处决了它的建立者和同伴。三位教士被除去长袍，赤足被领到他们曾两度燃烧“虚荣品”的领袖团广场。当时一大群民众曾为了欣赏考验而群集该地。现在由政府供应他们食物和饮料。一位神父问萨沃纳罗拉：“你以怎样的精神忍受这次的殉道？”他回答说：“我主曾为我受更多的苦。”他吻了他所带的十字架，不再开口。这些教士勇敢地走向他们的命运，吉兰达约近乎愉快地唱着《感谢主》（Te Deum），以感谢殉道的死亡方式。这三个人被绞死在绞架上，他们窒息以后，男孩们可以用石头扔他们。他们脚下燃起大火，把他们烧成灰烬。灰烬被丢入阿尔诺河，以免有人把他们当作圣人的遗迹来崇拜。某些“哭鬼派”不怕牵连，跪在广场上哭泣和祷告。从此以后直到1703年，每年5月23日以后，都有人撒花在教士热血所滴的地方。现在铺道上有一块瓷瓦，标明佛罗伦萨历史上最著名罪案的地点。
萨沃纳罗拉是中古世纪在文艺复兴时代的遗留，文艺复兴毁了他。他看出意大利在财富和衰微的宗教信仰下道德日堕，便勇敢地、狂热地、无效地起而对抗当时的感官和怀疑精神。他继承了中古圣人道德的热诚和心智的淳朴，而且在一个被重新发现异教希腊而赞美的世界中显得格格不入。他的失败是由于他知识的限制及可原谅却很恼人的自我主义。他夸张自己的教化和能力，天真地低估了立刻对抗教皇权和人类本能的工作。他对亚历山大道德的震惊不难了解，但是他对他政策的指责和不让步太激动了。他只有在召请改革教会方面是路德的新教前辈，他并没有路德的神学意识。但是对他的回忆，成为新教派心灵的一大力量。路德称他为圣人。他在文学方面的影响很小，因为文学掌握在马基雅维利和圭恰尔迪尼等怀疑主义和现实主义者手中，但是他在艺术上的影响很大。巴托罗米奥教士在他为这位教士所画的画像上签道：“费拉拉的吉罗拉莫画像，他是上帝派来的先知。”波提切利因萨沃纳罗拉的布道而由异教转向虔诚。米开朗基罗常听这位教士布道，而且专心地读他的布道文。是萨沃纳罗拉的精神挥动了西斯廷教堂天花板的画笔，使圣龛后面留下了可怕的《最后的审判》。
萨沃纳罗拉的伟大在于他致力于道德革命，使人诚实、善良而公正。我们知道这是所有革命中最困难的，萨沃纳罗拉失败了，而基督却只在为数可怜的少数人身上获得成功。但是我们也知道，这种革命是唯一能在人类事件上造成真正进步的一种。在它身旁，历史的血腥颠覆只是短暂和无效的，虽改变了一切，却不能改变人。
