洛伦佐并非那个年代得享长寿的少数人之一。他像他的父亲一样深受关节炎和风湿之苦，还得忍受时常引起长痛的胃病。他试过十几种治疗法，觉得没有一种方法胜过泉浴所带来的暂时缓和。他死前曾发觉，达到欢乐巅峰的他，已时日无多了。
他的妻子死于1488年。虽然他曾不忠于她，此时却真诚地为失去她而哀悼，而且也想念她的帮助。她为他生过很多子女，其中活了7个。他曾勤勉地监督他们的教育，晚年努力使他们步入有助于佛罗伦萨及他们自己的幸福婚姻。长子彼罗与奥西尼家族联姻以赢得罗马的朋友。幼子朱利亚诺娶了萨伏依公爵的妹妹，并从弗兰茨一世取得尼摩公爵（Duke of Nemours）的头衔，协助建立了佛罗伦萨和法国之间的桥梁。次子乔万尼被引入教会事业，而且很乐意地接受了它，他以良好的品性、礼仪和拉丁文而得到每一个人的喜欢。洛伦佐说服英诺森八世打破常规，使乔万尼14岁就成为红衣主教。
洛伦佐从积极参与佛罗伦萨政府活动中隐退下来，将更多的公共和私人事业委托给他的儿子彼罗，并在乡村的和平与朋友的谈话中寻求安慰。
对于一个调节适度的头脑而言，还有什么比享受悠闲与尊严更悦人呢？这是所有人都想得到、却只有伟人能获取的。在公共事务中，我们的确期待一天的休息，但是没有任何休息能使我们不注意我们国家有关的事务。我不能否认我注定要走的路已经很艰巨、很坎坷、充满危险和阴谋，但我很欣慰自己曾贡献于我的国家的利益，这个国家的繁荣现在已能媲美任何邦国，无论多么发达的国家都不例外。我也并未忽略我自己家庭的利益和进展，永远效仿着祖父科西莫的榜样，他曾同样警惕地注意公共和私人的事务。我已达到我关心的目标，我相信我可以有权享受悠闲的甜蜜，分享同胞的声誉，并为我故乡的光荣而骄傲。
但是他并没有多少时间享受他所不习惯享有的安静。他一搬到在加里奇的别墅（1492年3月21日），胃痛就惊人地加剧。医药专家被召来了，他们要他喝一种宝石的混合液。病情迅速恶化，终于使他走向死亡。他曾向彼科和波利希安表示遗憾，因为他不够长命，不能完成画稿的收藏以供他们和学生的使用。他临终时召来牧师，尽最后的力量坚持要离开床铺，跪着接受圣礼。他现在想到那位曾指责他毁灭自由、腐化青年的布道者，他希望在死前得到那人的原谅。他派遣一位朋友请求萨沃纳罗拉前来听他的忏悔，并给予他更珍贵的恕罪。萨沃纳罗拉来了。根据波利希安的记载，他在三个条件下答应恕罪：洛伦佐必须对上帝的仁慈有坚定的信仰；若有幸康复，他必须身体力行，弥补从前所犯的过错；他必须坚定地面对死亡。洛伦佐同意了，而且被恕罪了。根据萨沃纳罗拉较早的传记家G.F.彼科（不是人文主义者彼科）的说法，第三个条件是洛伦佐应该答应“恢复佛罗伦萨的自由”。在彼科的记载中，洛伦佐对这项要求没有反应，因此这位教士未赦免他就离去了。1492年4月9日洛伦佐逝世，时年43岁。
这个噩耗传到佛罗伦萨，几乎整个城市都哀悼他，甚至洛伦佐的对手也怀疑没有他的领导，佛罗伦萨的社会秩序和意大利的和平难以维持。欧洲认为他是一位政治家，也在他身上感受到时代特质。除了厌恶暴力之外，他在每一方面都是“文艺复兴时代的人”。他在政策方面的审慎，他简洁而有力的辩才，他在行动方面的坚定和勇气，使大多数佛罗伦萨人忘记他家族所毁灭的自由。很多未忘记自由的人却记得那只是富有的党派以武力和心计在“民主国”中竞求剥削权的自由，而“民主国”中只有1/30的人可以选举。洛伦佐温和地运用权力以求城邦利益，甚至忽略了他的私人财产。他的性放纵是有罪的，而且也给了佛罗伦萨少年不良的范例。他在文学方面立下了好榜样，使意大利语言恢复成文学的主流语言，并且在诗篇方面可以媲美同代作家。他曾以他的鉴别能力来支持艺术，为欧洲立下了标准。在所有“暴君”中，他是最温和、最好的。那不勒斯的斐迪南说：“这个人活的时间，对于他自己的光荣而言是够长了，对于意大利而言却太短了。”他死后佛罗伦萨日渐衰亡，意大利也不再享有和平。
