腓特烈的遗嘱中，将其帝国传给其子康拉德四世，并任命其私生子辅佐治理意大利。而反对曼弗雷德的革命在意大利到处发生，那不勒斯、斯帕拉托、安科纳、佛罗伦萨等则向教皇的使节屈服，英诺森四世喊着说：“让天地同欢！”战胜的教皇返回意大利，使那不勒斯成为其军事总部，将两西西里并入教皇国，而且计划对北意大利城镇取得较不直接的宗主权。但这些城市在和教皇同唱《赞美天主歌》（Te Deum）时，便决心像对抗皇帝一样地来对抗主教，以维护其独立。同时，埃泽利诺与乌贝托·帕拉维奇诺占据一些对康拉德效忠的城市。他们都不尊敬宗教，在他们的统治下，异端流行。当时整个北意大利有落入教会手中的危险。突然，年轻的康拉德率领一支新兴的日耳曼军队，翻越阿尔卑斯山而来，再度征服那些离心的城市，并以凯旋的姿态进入两西西里。康拉德死后（1254年5月），曼弗雷德挑起帝国的军事重任，并在福查附近打败教皇的军队（12月2日）。当战败的消息传来时，教皇英诺森正卧病在榻，在绝望中去世（12月7日），口中仍念念有词：“主啊，由于他的不义，你使人类趋于败坏。”
之后又是一个极为混乱的局面。教皇亚历山大四世组织一支十字军对抗埃泽利诺，这位专制君王受伤并被俘，他拒绝医师和教士的探视，拒绝进食，结果死于自我绝食，至死不悔悟，不向教士忏悔求赦罪（1259年）。其兄弟阿尔贝里戈，像他一样残暴罪恶，也一起被俘，并被迫目睹其家族刑讯。基督徒和无神论者一样，变得极为野蛮，除了那位欢愉动人的私生子曼弗雷德。由于在蒙塔佩托（Montaperto）再次击败教皇的军队（1260年），他又做了6年的南意大利霸主。他有空暇狩猎、歌唱、写诗，并像但丁所说，“能弹弦乐器，举世无伦比”。教皇乌尔班四世对能在意大利找到一个钳制曼弗雷德的人已不存希望了，认为教皇国必须依赖法兰西的保护，故诉诸路易九世，请他接受两西西里为其领地。路易拒绝，但允其弟安茹的查理自乌尔班处取得“那不勒斯及西西里王国”（1264年）。查理率领3万法军通过意大利，击败寡不敌众的曼弗雷德军队。曼弗雷德跃入敌军之中，较其父死得更光彩一些。翌年，康拉德年仅15岁的儿子康拉丁从日耳曼向查理挑战，但在塔格利亚科佐被击败，并于1268年在那不勒斯广场中，在众目之下被斩首。4年后，长期被拘禁的恩齐奥也去世。至此，霍恩施陶芬王朝很凄惨地完结了。神圣罗马帝国也成为象征性的阴魂，欧洲的领导权落到法兰西手中。
查理在那不勒斯定都，在两西西里王国建立起法兰西式的贵族和文官制度，安置军队、僧侣及教士，进行无礼专制的统治与征税，使该地区渴望再出现一个腓特烈式的人物，并使教皇克莱门特四世对教皇国的获胜懊悔不已。1282年复活节，当查理正准备率领其舰队征服君士坦丁堡时，巴勒莫人民因法兰西军人娶西西里女郎，其无耻亲密状，令他们无法克制积压于内心的愤恨，故揭竿而起，杀尽城中每一个法兰西人。他们对法兰西人所累积的仇恨之深，可以从他们野蛮的行为中看出。其他城市响应巴勒莫的领导，在西西里的3000名法兰西人被集体屠杀，这就是有名的“西西里晚祷惨案”（Sicilian Vespers）。之所以如此命名，是因为其发生在晚间祈祷的时刻。在该岛上的法兰西教士也未获恕宥。教堂和修道院被原本虔敬的西西里人侵入，僧侣、教士同遭斩杀，并未因其是神职人员而幸免。安茹的查理发誓，要作“千年”的复仇，并誓称将毁西西里为“一片枯萎、贫瘠、无人居的荒岩”。教皇马丁四世将那些叛徒处以破门律，并宣布组织十字军征讨西西里。由于无法防卫自己，西西里人将该岛献给阿拉贡的佩德罗三世，佩德罗带着一支军队和舰队而来，建立了阿拉贡王朝，统治西西里（1282年）。查理殚精竭虑欲重新夺回该岛，但其舰队被歼灭。他在福查力竭抑郁而亡（1285年）。其继承人经过17年的努力奋斗，仍徒劳无功，最后只能满足于那不勒斯王国。
罗马以北的意大利城市操纵、利用帝国来反对教皇国，以维持自由。在米兰，德拉·托雷（Delia Torre）家族贤明地统治达20年。1277年，奥托·维斯孔蒂所领导的一贵族联盟取得政权，米兰被有能的寡头政府统治达170年之久。托斯卡纳——包括亚勒索、佛罗伦萨、锡耶纳、比萨及卢卡——曾由女伯爵玛蒂尔达遗赠给教皇国（1107年），但此种理论上的归教皇国所有，并不干涉该城市自治或自觅君王的权利。
正如托斯卡纳的许多城镇，锡耶纳也有一段值得骄傲的历史，可追溯到伊特鲁里亚人的时代。该镇在野蛮人入侵时被毁，但在8世纪，因为成为罗马与佛罗伦萨之间朝圣及贸易路线的中站，而恢复其繁荣。我们听说1192年该处即有商人同业公会存在，然后有工匠同业合会，再有银行家。1209年成立的“布昂西格诺里之家（Buonsignori）”成为欧洲居领导地位的商业及财政机构之一。其分支机构遍布四处，它贷巨款给商人、城市、国王和教皇。佛罗伦萨和锡耶纳争夺联结两城镇的弗朗塞萨（Francesa）通道的控制权。1207年至1270年，它们间歇性地交战，相互消耗对方。当佛罗伦萨支持教皇对抗日耳曼帝国时，锡耶纳则支持皇帝反对教皇。曼弗雷德在蒙塔佩托的胜利（1260年）主要归功于锡耶纳战胜佛罗伦萨。锡耶纳人虽然对抗教皇，他们仍将其胜利归诸其守护神圣母玛利亚。他们以锡耶纳作为圣母的封地，在其钱币上刻着西维塔斯·菲尔吉尼斯（Civitas Firginis）的字样，并将该市的锁钥放在他们尊奉圣母的大教堂内圣母脚边，每年圣母升天日他们总是以庄严而轰动的仪式来庆祝。在节日来临的前夕，18岁至70岁的市民，每人手持一支点燃的蜡烛，排成队伍，按着各自教区的顺序，跟随在神父和市长的后面，向其教区中的首要教堂进发，并重申他们对圣母忠诚的誓言。就在当天，还有另一支队伍来到。被征服或臣属的城市、村落及僧院的代表们携带着礼物，也向教堂进发，并向锡耶纳自治市及其女皇重申效忠誓约。在该市的广场上，举办一个盛大的市集。从数以百计城市而来的货物在此地出售。卖艺者、歌唱者及其他音乐家也在此地表演。而供人赌博的摊子里人数之多，仅次于圣母玛利亚圣坛前的人数。
1260至1360年是锡耶纳市的极盛时期。在这个世纪中，它建立了大教堂、极大的公共广场及可爱的钟楼。1266年，尼科洛·皮萨诺（Niccolo Pisano）为教区内首要教堂雕刻了一华丽的喷泉。1311年，杜西欧（Duccio di Buoninsegna）则用几幅构成文艺复兴早期作品的画来装饰锡耶纳的教堂。但这一骄傲城市的建设远超过其财政负担能力，蒙塔佩托大捷给锡耶纳带来致命的影响。战败的教皇对该镇下了一道停止教权令，禁止货物进入该镇，或向该镇偿债，引起许多锡耶纳的银行倒闭。1270年，安茹的查理将此备受折磨的城市并入教皇联盟。从此，锡耶纳一直被其北方残忍的敌对者控制。
