他约340年生于阿奎利亚附近的斯特里多（Strido），可能是达尔马提亚（Dalmatian）人。他的名字Eusebius Hieronymus Sophronius，即“可敬的、圣名的哲人”。他在特里尔和罗马接受了良好的教育，对拉丁经典有相当的研究。他对拉丁文的喜爱程度，令他颇有罪恶之感，但他是个积极而热诚的基督徒。他与鲁菲努斯等朋友在阿奎利亚创立了一个苦修会，宣扬至善的告诫，结果那里的主教谴责他对人类天生的弱点没有耐性。他则指责这位主教无知、残酷、邪恶，与他所领导的群众正相配——一艘破烂船只的笨拙舵手。圣哲罗姆就与一些志同道合的朋友不理会阿奎利亚的罪恶，而起程前往近东，并住进了安条克附近哈尔基斯沙漠中的一座修道院（374年）。当地恶劣的气候令他们难以忍受，结果有两个人去世，圣哲罗姆自己有一阵子也濒临死亡。但他毫不灰心，离开了修道院，到一处隐修所去做隐士，偶尔研究维吉尔和西塞罗的著作。他随身带来了全部藏书，因无法远离像美丽女郎般诱惑着他的诗歌和散文。他对这件事的记载显露出中古式的想象力。他梦见他已逝世，而被拉到判官的席前：
我被问及我的身份，我说我是基督徒。但是判官说：“你说谎，你是西塞罗的信徒，不是个基督徒。因为你的财宝在那里，你的心也必在那里。”我立刻哑口无言，（然后我感到）鞭子的抽打——因为判官已下令鞭打我……最后旁观者跪在判官的膝前，请求他原谅我的年轻无知，并给我机会去悔悟我的错误，但是如果我再度阅读异教徒作家的书籍，便将遭受最严厉的折磨……这个经验不是甜美或是无聊的梦……我确认我的双肩都已黑青，我在醒后许久还可感到身上的淤伤……此后我阅读有关上帝书籍的热诚，远大于我阅读一般著作的热诚。
379年，他回到安条克，被任命为教士。382年，他在罗马担任教皇达马苏的秘书，并受教皇之命致力《新约》的拉丁文译本。他这时仍然穿着隐士的褐色袍子和外衣，在奢华的教廷中过着禁欲的生活。虔诚的马塞拉和波拉两人，延请他作家庭中的精神顾问。他的异教徒批评者认为他周旋于妇女之间，实与他的热衷颂扬独身主义和贞操不相符合。于是，他以不朽的句子讽刺当时的罗马社会：
以胭脂涂颊和以莨蓿抹眼的女人，她们脸上擦满粉……不论年纪多大都不认老；头上装饰着借来的发辫……在孙儿面前行动像害羞的少女……异教寡妇夸示着丝质衣服，以发光的珠宝装扮自己，且散发麝香……其他妇女穿上男人服装，头发剪短……以生为女人而脸红，而喜欢看起来像阉人……有些未结婚的女人利用药物防止受孕，这简直是将人类在怀胎之前即予谋杀；其他的一当发觉自己犯罪而怀胎，便以药品堕胎……但是有些妇女说：“对于纯洁者，所有事物都是纯洁的……我为什么要避开上帝要我享受的食物呢？”
他以一种颇具鉴赏力的眼光叱责一位罗马妇女：
你的衣服故意撕破……你的双乳包在麻布条子中，你的胸部裹在紧紧的带中……你的披肩有时落下，以便显露你雪白的双肩，然后又匆匆掩盖故意露出的地方。
他除了有道德家的偏见之外，还兼具文学家的夸张，又如将案件极力扩大的律师那样夸夸其谈。他的讽刺文章令人忆起另一位罗马作家朱维纳尔（Juvenal）。像茹安尤维一样，圣哲罗姆总是公平、无畏和毫无保留地指责。当他发现基督徒竟然也纳妾，甚感震惊，尤其当他获知纳妾是在所谓实施贞洁不易的借口下存在，更感震惊。“这种‘极受宠爱的姐妹’是从哪儿来而进入教会呢？这些没有结婚的太太来自何处？这些新奇的妾妇，这些只供应一位男人的妓女，她们是与男性朋友共居一屋？经常共眠一床？但是如果我们觉得有什么不对的话，他们却说我们是多疑。”他抨击那些可能协助他登上教皇宝座的罗马教会人士。他嘲笑那些与时髦人士为伍、既卷发又喷香水的教会士人；他也讥讽某些教士黎明即起，前往拜访尚未起床的妇女，希望取得她们的遗赠。他谴责教士结婚及他们不守本分的性生活，极力为教士的独身主义辩解；他认为唯有修道僧才是真正的基督徒，才免于财、色和傲气。他有意大利冒险家卡萨诺瓦（Casanova）一般的辩才，呼吁人们放弃一切而跟随基督，要求基督徒妇女依照律法的规定，将第一胎献给上帝，并劝导他的妇女朋友，如果不能进入女修院，至少在家中生活得要像处女。他几乎认定婚姻是罪恶。“我赞扬婚姻，只因为它能为我带来处女”。他建议“用处女之斧砍倒婚姻之树”，并且将独身使徒约翰的地位，提至有太太的彼得之上。他最有趣的一封信（384年），是给一位叫尤斯托基乌姆（Eustochium）的女孩的，信中谈论了处女的乐趣。他并不反对结婚，但是他认为避免婚姻的人，可以避开罪恶之境、痛苦的怀孕、哭叫的婴孩、家庭的琐事或嫉妒的折磨。他承认纯洁之道也是难行的，贞洁的代价是时常警觉：
贞洁可能在一念之间失去……朋友，要选脸色苍白和因禁食而消瘦的人……希望你的禁食日日实行。每晚以泪洗床和湿润卧榻……让你自己的房间保护你；让新郎和你在里面玩乐……当你进入梦境时，它就会来到墙后，将它的手穿过门，触及你的小腹。然后你醒来起床时会叫道：“我思爱成疾。”你就会听到他回答：“我妹子、我新妇乃是关闭的园、禁闭的井、封闭的泉源。”
圣哲罗姆说这封信的公开“遭到如雨点般的石块的欢迎”，也许有些读者觉得在这些奇异的劝诫中，有种病态的色欲存在，其作者显然尚未免于欲念的困扰。几个月之后（384年），年轻而禁欲的布勒西拉（Blesilla）去世，许多人指责圣哲罗姆教给她的严厉守则。有些异教徒建议，将他及罗马的所有修道士投下台伯河（Tiber）。但是他依然故我，写了一封既安慰又充满斥责的信，给悲伤万分的那位母亲。同一年教皇达马苏过世，其继位者并没有任命他继续担任教皇的秘书。385年，他离开了罗马，带着布勒西拉的母亲波拉和其妹妹尤斯托基乌姆同行，他在伯利恒（Bethlehem）建立一家修道院，自任院长，另外设立一座女修院，先后由波拉及尤斯托基乌姆主持。此外他还成立一所由僧侣和修女一同礼拜的教堂和一个招待所，以供前往圣地（Holy Land）朝圣的信徒住宿。
他自己生活在一座山洞中，并将书籍收藏在那里，专心读书、写作和从事管理工作，在这里度过34年直至去世。他曾与克里泰斯托姆（Chrysostom）、安布罗西、佩拉纠及奥古斯丁等人笔战。他曾就决疑论问题及《圣经》解释等，写了约50种著作，他的著作充满武断的教条思想，但是气势逼人，甚至他的敌人都热心地阅读。他在伯利恒创办一所学校，他自己谦虚而自由地教导小孩许多科目，其中包括拉丁文和希腊文。他这时已是一位心志坚定的圣徒，因此觉得可以再度阅读年轻时所摒弃的古典作家。他再度学习希伯来文。他是在第一次停留于东方的时候开始研究希伯来文的；历经18年的耐心研究，他终于完成了庄严而铿锵的《圣经》拉丁文译本，这便是所谓的《拉丁圣经通俗译本》（Vulgate），这是4世纪最伟大和最有影响力的文学成就。就像任何大篇幅的著作一样，这个译本也有错误和一些不合常规的语法，而使主张语文规范的人感到不满；但是这个译本，成为了中古时期神学和文学的语言，将希伯来的感情和意象注入拉丁模型，给予文学上千条雄辩有力的高贵词句。圣哲罗姆的翻译，大体上是直接从原来的希伯来文或希腊文翻译；然而有时他是从阿奎拉（Aquila）、叙马库斯或提奥多提昂（Theodotion）等人的希腊文译本翻译。他的译本曾于1592年和1907年加以修订，目前仍然是罗马天主教世界标准的拉丁文《圣经》译本。所谓“杜埃圣经”（Douai Bible）乃是此一拉丁译本的英文本。拉丁世界对于《圣经》的认识就此超过以往任何时期。
圣哲罗姆之所以为圣徒，是因为他过着禁欲的生活，终身奉献给教会。就性格和言词而言，他实不能算是圣徒。令人遗憾的是，在这位伟大的人物身上，我们可以发现许多激烈的仇恨、偏见和引起争议的过激言行。他称耶路撒冷主教约翰是犹大、撒旦，对于他，地狱将永远无法给予适当的惩罚。他描述威严的安布罗西是位“畸形的乌鸦”。为了给他的老友鲁菲努斯找麻烦，他对于已故的奥利金穷追不舍，迫使教皇亚他纳修正式谴责奥利金（400年）。我们也许可以原谅肉体上的一些罪，却不能原谅心灵上这种刻薄的表现。
他的批评者立刻对他加以抨击。当他教授希腊和拉丁古典著作时，他们便指斥他是异教徒；当他随着一位犹太人学习希伯来文时，他们便指控他转信犹太教；当他将其著作献给妇女时，他们便将他的动机描写为金钱上的或更坏的原因。他的晚年并不愉快，蛮族侵入近东，蹂躏叙利亚和巴勒斯坦（395年）。“多少修道院被他们抢劫，多少河流被鲜血染红！”他悲伤地得到一个结论：“罗马世界已经衰落。”当他还在世时，他所喜爱的波拉、马塞拉及尤斯托基乌姆等人相继死亡。由于生活简朴，他骨瘦如柴，佝偻着背，夜以继日地进行各项工作。当死神降临时，他正写着有关《耶利米书》（Jeremiah）的评论。他是个伟大而非善良的人，像尤维诺尔一样刻薄的讽刺家，像塞涅卡一样能说会道的作家，一位学术和神学上的斗士。
