希腊人的亚洲化削弱了塞琉古的权力，而且在大希腊世界的边缘产生了许多独立王国。公元前280年，阿美尼亚、卡帕多西亚、旁托斯及庇西尼亚各自建立了自己的君主政体。不久，黑海地区的希腊城市也落入亚洲人的统治之下。公元前250年，巴克特利亚与索格底亚那脱离了塞琉古。公元前247年，帕尼族（Parni，伊朗游牧部落）的首领阿萨西斯（Arsaces）杀死塞琉古帝国的波斯总督而建立了帕西亚（Parthia）王国，后来折磨罗马达数世纪之久。公元前282年，费拉塔路斯（Philataerus）替利西马库斯管理9000塔伦的巨款及小亚细亚的帕加马山地要塞，他侵占了该款并宣布独立。他的侄儿欧迈尼斯一世（Eumenes I）吞并了庇塔尼（Pitane）及阿塔纽斯，将帕加马建成一个君主国（公元前262年）。阿塔路斯一世（Attalus I）由于曾逐退兵临城下的高卢人（公元前230年），而博得希腊亚洲（Greek Asia）的感谢。其长子欧迈尼斯二世继续保持了他那种贤明的统治，但因向罗马求援以对抗安条克三世，曾使希腊震惊。罗马助他在马格尼西亚击败安条克三世之后，便将小亚细亚几乎全部给了他。其弟继承王位，即亚特拉斯二世，他不相信自己的儿子有保持帕加马自由的能力，临终时将其王国遗赠罗马（公元前139年）。
这个小国力争上游，极力效法亚历山大城，希望成为另一个艺术与学术的中心，以补救其出生与长成的背信之耻。从矿场、葡萄园与麦田的生产，从羊毛织品、羊皮纸、香水、砖瓦的制造，以及从爱琴海北部贸易的控制所得来的财富，不仅维持了强大的陆海军，也鼓励了文学与艺术的发展。帕加马历代国王相信政府与私人商业能作有益的竞争，以互相阻止腐败及贪婪。国王用奴隶耕种大量的土地，经营许多工厂、采石场及矿山，但未用垄断的方式。在此种独特的制度之下，财富倍增。帕加马变成了一座美丽的都城，以其宙斯的祭坛、奢华的宫殿、图书馆、戏院、角力场及浴室闻名于世，甚至公共厕所，也有助于其市政上的荣誉。在藏书数目与学者的名望方面，帕加马的图书馆仅次于亚历山大城的图书馆。其画廊收集了大量名画，以供大众欣赏。在半个世纪中，帕加马曾是希腊文明中最美之花。
同时，塞琉古王朝正趋衰落。许多独立王国的兴起使其权力几乎局限于美索不达米亚及叙利亚两个地区。帕西亚、帕加马、埃及及罗马都很有耐心地设法削弱这个王朝，支持每一次皇位继承中的觊觎者，并煽动党争及内战。公元前153年，正当德米特里一世快要恢复塞琉古政府的活力时，罗马立刻到处征集雇佣兵，支持一个士麦那的冒险家争夺王位的无理要求。帕加马与埃及也加入攻击，德米特里英勇战死，塞琉古的政权落入一无是处的亚历山大·巴拉斯（Alexander Balas）之手，此人只是情妇与罗马的傀儡而已。
