到这个时候为止，他已在亚洲待了9年，不过他的胜利给这个大陆带来的改变远不如亚洲的民俗给他本人带来的改变大。亚里士多德曾告诉过他，要待希腊人如自由人，待“野蛮人”如奴隶。不过，使他惊讶的是，他发现波斯的贵族都有一种在希腊暴乱的民主政体中难以找到的高雅的风度。他很羡慕那些“大王”（Great Kings）治理他们帝国的方式，也怀疑他那些粗鲁的马其顿人能否取代原有的统治者。结果他认为若要长远地保持征战的成果，只有让步，使波斯的贵族作为他领导阶层的人士，并给予他们行政方面的职位。他越来越为他这些新的臣民所迷，放弃了以治理马其顿人的方式治理他们的念头，也自认为是希腊——波斯的皇帝，其领土内的波斯人与希腊人地位平等，并以和平的方式来混合彼此的文化与血统。看来欧亚之间长期的争执可能会以一场婚宴来结束了。
其实，他的士兵当中早有好几千人娶了当地的妇女或是和她们同居了，难道他自己就不应该也同样娶大流士的女儿来生下一个可以统一两个王朝的国王，以使两国和解？他已先娶了巴克特利亚的公主珞珊娜，不过这倒是个无关紧要的阻碍。他向幕僚提起这个构想，同时建议他们也讨个波斯老婆。他们取笑他这种联合两国的想法，不过他们实在也离家太久，何况波斯妇女又是那么漂亮。因此，在苏萨一次盛大的婚礼（公元前324年）上，亚历山大同时娶了大流士三世的女儿斯塔底拉和阿尔塔薛西斯三世的女儿帕里萨底斯，就这样和波斯的两大皇族相结合，而他的幕僚当中也有80人娶了波斯新娘。其后不久，士兵当中也缔结了数千对类似的良缘。亚历山大给每一个新郎军官准备了一笔可观的聘礼，也帮结婚的士兵偿债——这笔开支总共（要是阿里安的统计数字可靠的话）是2万塔伦（1.2亿美元）。为了进一步推展联姻，他在美索不达米亚和波斯辟地给希腊殖民者，借以减少部分希腊城邦的人口压力，并缓和阶级斗争，于是产生了日后成为塞琉古（Seleucid）帝国主要部分的那些希腊的亚洲城市。同时，他征募3万波斯青年，施以希腊式的教育，并教他们希腊的战争操典。
可能是受到他这两个妻子的影响，他很快地吸收了东方的习尚。这可能是一次谦虚的败笔，也可能是他计谋的一部分。普卢塔克说：“他在波斯先是穿上蛮（外国）服，这也许是为了使教化波斯人的工作更容易推展，因为到底入乡随俗最能引起当地人的共鸣……不过，他穿的不是米底亚的服装……而是介乎波斯型与马其顿型的中间型，这使得他的习性既不像马其顿型的那么雄劲，却又比波斯型的来得浮夸。”他的士兵一看到这种改变，也知道亚历山大是被东方征服了。他们觉得他们已失去了他，也悲伤地怀念着先前他对他们的那种关切之情。波斯人尽可能来向他表示敬爱，以奉承来博他的欢心。马其顿人则因斗志被东方的奢华所软化，对他交代的事情每有怨言，他们忘了他的恩德，私议逃亡，甚至想暗杀他。他则开始喜欢上波斯的这种贵族治理的社会。
他变节或权谋的顶点是自封为神明。公元前324年，他向马其顿以外的希腊各城邦宣布，说他希望以后被公认为是宙斯阿蒙（Zeus-Ammon）之子。大多数城邦都顺从了，因为他们认为这只不过是个形式而已，甚至连顽固的斯巴达人也同意了，他们说：“既然他想当神明，就由他去吧！”希腊人认为凡人成为神明也没什么了不起，当时人性和神性间的界限并没有现代神学这么大，很多希腊人如希波达米亚、俄狄浦斯、阿喀琉斯、伊菲吉妮娅和海伦等都曾跨越这道界线。埃及人一直认为他们的法老就是神明，要是亚历山大不肯和法老同样自命的话，埃及人可能反而会被他这种破坏先例之举弄得不知所措。被公认为在这方面很有研究的锡瓦、狄迪姆（Didyma）和巴比伦等地的教士，也都向他保证他身份的神圣。要是说亚历山大如格罗特所想的——自认为不仅是玄学上的神明，也是别的意义上的神明，那真是无稽之谈。他在自奉为神明之后，虽然的确变得越来越暴躁、越高傲，也确实坐过黄金宝座、穿过圣服，有时也拿阿蒙的角来装饰他的头部。不过，当他不拿世界来赌他的神圣时，他也会对自己的殊荣加以嘲笑。有一次在被箭射伤后，他就曾对几个朋友说：“你们看，我流的也是血，不是神仙受伤时流出来的灵液。”他并没有把他母亲有关霹雳的故事当真过，这可从阿塔路斯责难他的身世时他怒火冲天，还有从他认为需不需要睡眠可分出是人或神这两件事可以看得出来。就连奥林匹亚斯在听说亚历山大把她的传说正式公开时也不禁大笑。她还问道：“他不知几时才会不向赫拉造我的谣哩？”虽然他也有神性，他还是不断向神献祭——这是神界闻所未闻的事。普卢塔克和阿里安两人由于都是希腊人，也认为亚历山大为了更容易统治这一大批迷信极重、由各种不同种族构成的帝国，他自奉神明是理所当然的。毫无疑问，他认为要使统一两个敌视的世界推展得顺利些，只有先使他神圣化的声明获得上层人士的接受，才能使百姓尊敬他。也许他真想先以自己现身说法的方式，在他帝国里开始建立一种神圣的神话和共同一致的信仰，以便扫除帝国内信仰的迥异。
马其顿军官不能领会亚历山大的政策。虽说希腊精神使他们在精神上获得解放，可他们还是无法作哲学上的容忍，他们觉得必须依他现在要求的方式来接近国王是一件可耻的事。他的幕僚中有一个大胆的军官——亚历山大最钟爱也最能干的将军巴门尼奥的儿子费洛塔斯（Philotas），就曾参与刺杀这个“新神”的阴谋。亚历山大在得到风声后把他逮捕，并用刑逼其供认其父。费洛塔斯被迫再在士兵面前重复自白，这些士兵就按照办理这类案件的惯例，立即用石头把他砸死。巴门尼奥也被传令兵以可能有罪、可设想为敌人的罪名处死。从那次事件以后，直到他死，亚历山大和他的部队间的关系越来越勉强——部队更不满现状，国王则更疑心、更严酷也更孤独。
他的孤芳自赏加上与日俱增的忧虑，使他日渐借酒浇愁。在撒马尔罕（Samarkand）举行的某次宴会上，曾在格拉尼卡斯救过他一命的克拉杜斯酒后吐真言，告诉亚历山大说他的胜利都是他的部下打来的，不是他一个人打来的，菲利普的成就比他大得多。同样喝得醉醺醺的亚历山大起身打他，幸亏托勒密·拉格斯（Ptolemy Lagus，即将成为埃及的统治者）及时将克拉杜斯救走。克拉杜斯却意犹未尽，挣脱托勒密，又回来继续他那激烈的演说。亚历山大于是掷来长矛将他戮死。在事后受到良心谴责的国王闭门三日，不食不饮，陷入歇斯底里，并企图自杀。其后不久，曾经不公正地被亚历山大处分过的听差赫尔莫劳斯（Hermolaus）又密谋反叛，结果事发被捕受刑，招供并使亚里士多德的侄子凯利斯尼茨（Callisthenes）入罪。而凯利斯尼茨这个御用的远征军的随军史官，早因拒绝在亚历山大面前屈服，公开批评其东方色彩极浓的作风，并夸言亚历山大只有靠他凯利斯尼茨之笔才能为后世所知等事触犯了国王。亚历山大将他关了起来，7个月后他死于狱中。 这个事件了结了亚历山大与亚里士多德间的友谊，先前亚里士多德曾经为亚历山大辩护而在雅典险遭生命危险达数年之久。
最后，军中不满的情绪已接近公然叛变。当国王宣布他准备将军中老兵遣返马其顿、每人得到一大笔军饷时 ，他居然听见很多士兵都在咕哝着何不一齐遣返，因为他既然是个神明，大可不必借凡人来实现他的理想。亚历山大下令将暴动的主要人物处死，然后他向部队发表一篇动人（却是真伪可疑）的演讲，他在演讲中向全体将士提醒他们对他的帮忙和他对他们的照顾，然后又问他们当中谁身上的伤痕有他那么多，他身上有战争时所使用的每一种武器的伤痕。最后他答应他们全都可以回家，他说：“你们回去告诉人家说你们遗弃了你们的国王，让他受被他征服了的外国人保护着。”说完之后他就退回屋里，拒绝接见任何人。他的士兵在懊悔之余，都来到王宫门前伏下，并表示除非他原谅他们，并答应让他们重新编入部队，否则他们不愿离去。最后他出现时，他们开始号啕大哭，并坚持亲吻他，在获得他的让步后，他们回营高唱感恩歌。
因为被这场感人的表演所蒙蔽，亚历山大又构想着进一步的战役和胜利。他打算征服隐藏着的阿拉伯，派人去探查里海（Caspian）地区，更准备征服欧洲的“海格力斯之柱”（Pillars of Hercules）。不过他强健的体魄已因日晒雨淋与饮酒过度而渐转虚弱，他的精神也因幕僚的阴谋和部下的叛变而疲惫不堪。他的部队在埃克巴坦那时，他最亲密的同伴赫费斯提翁（Hephaestion）不幸病故。亚历山大极喜爱他，有一次大流士的皇后在走进亚历山大帐篷后，曾以为赫费斯提翁就是亚历山大而先向他鞠躬，这时候，年轻的国王也不以为意，文雅地对她说：“赫费斯提翁也可以说就是亚历山大呀！”言下之意仿佛是说赫费斯提翁和他本是二位一体似的。两人时常同睡一个帐篷，用一个酒杯，作战时也是并肩作战。而今的国王，认为他已有半个身子被撕毁，陷入无法控制的悲伤中。他伏在尸体上哭了好几个小时，削发以示哀悼，并曾绝食数日。他把那个擅离这个生病的年轻人而去观看竞赛的医生判处死刑。他更下令堆起一个巨大的火葬堆，以追悼赫费斯提翁之死，据说费用高达1万塔伦（6000万美元）。他询问阿蒙的神谕，是否可以视赫费斯提翁为神明而崇拜之。在其后一次战役中，他下令屠杀全族来作为奉献赫费斯提翁亡魂的祭品。他每次想起当年阿喀琉斯并没有比其好友帕特洛克罗斯多活多久的往事时，便觉得自己似乎也已被判处死刑。
回到巴比伦后，他一天比一天更沉迷于美酒。有一晚在与军官狂饮时，他提议来一次饮酒比赛。普罗玛库斯痛饮12夸脱（1夸脱等于1/4加仑）的酒而获得冠军，奖品是1塔伦的奖金，3天后他就死了。其后不久，在另一次宴会上，亚历山大喝光一杯可装6夸脱酒的大酒杯里所有的酒。第二天晚上他又痛饮；那天夜里天气突然转坏变冷，他得了感冒，于是病倒床上。这一次整整病了10天，在这10天内亚历山大仍然继续指挥他的陆海军。到了第11天他就死了，只活了33岁（公元前323年）。将军们问他这个帝国交给谁时，他说：“给最强的人。”
就像大多数伟大人物一样，他也找不到一个能够继承他的人，因此他的伟业也就在他死后无疾而终。虽然如此，不过他的成就不仅广泛，而且比一般人所想象的来得远长。他扮演历史上应运而生的角色，结束了城邦政治的时代，也牺牲了许多地区性的自由，创建了欧洲空前整体性的稳定和秩序。他那种认为政府就是以宗教来维持各个不同国家间和平的专制主义的观念，直到近代国家主义和民主政治崛起前，一直弥漫着整个欧洲。他打破了希腊和“野蛮人”间的藩篱，更为希腊时代做好准备工作。他开亚细亚为希腊拓殖民地，建希腊居留地远至巴克特利亚。他将东地中海地区联合成一个大商业网，开放贸易，也刺激贸易的进行。他将希腊文学、哲学和艺术带到亚洲，而在他死前并不知道他同时也开辟了东方宗教压倒西方的通道。
他在达到巅峰时期去世真是死得其时，其后的岁月几乎只会带给他理想的幻灭。要是他真的再活几年的话，他可能只会遇到更多的挫败和更大的痛苦，也许会跟他开始时一样——学会喜爱政治手腕，而不再喜爱战争。不过他承担过多的事务，保持他征服得来的领土的完整和监视每一寸土地的紧张压力，可能已使他聪明的心智零乱。精力只是天才的一半，自律则是另一半，亚历山大却只有充沛的精力。我们会觉得他缺少了——虽然我们无权这么要求他——恺撒那种稳重的成熟或奥古斯都那种聪敏的智慧。我们敬仰他一如我们景仰拿破仑。因为他孤军与半个世界相抗，而且也鼓舞我们想及个人体内不可思议的潜力。我们对他有一种自然的同情，虽说他生性迷信又残忍，不过我们也知道，至少他是个慷慨、重感情的青年。他既能干又勇敢。他是在和他血液里面的那股使人发狂的野蛮作风的遗传对抗。在每一个战场，每一次流血时，他都没有忘记将雅典的文明之光点遍更大的世界的美梦。
