亚历山大登基时，他发现他的这个帝国已濒于崩溃。北边色雷斯和伊利里亚的部族起而叛乱；阿托利亚、阿卡纳尼亚、弗西斯、埃里斯、阿戈利斯等也都背弃它们的忠顺；安布拉塞俄特勒驱逐了马其顿镇守该地的卫戍部队；阿尔塔薛西斯三世更扬言是他教唆谋杀菲利普的，而今波斯大可不必畏惧继承王位的这个乳臭未干的20岁小伙子了。当菲利普已死的喜讯传到雅典时，狄摩西尼全身做赴喜庆宴会的打扮，头戴花环，在元老会议上提议给刺杀菲利普的人一项荣誉王冠。而在马其顿也有十几个小团体图谋刺杀这个年轻的国王。
亚历山大以无比的魄力来处理这种内忧外患，结果先平定了内乱，并稳住了他以后功业的步伐。在把国内谋叛的主谋逮捕、斩首之后，他先南进希腊（公元前336年），数日之内就抵达底比斯。希腊诸城邦立即重新表示对马其顿的忠顺，雅典向他表示最深的歉意，赠他两顶王冠，并颁他与神明相等的尊荣。亚历山大在盛怒平息后宣布废除希腊的独裁政体，并令每一座城市应依各城市的法律规定自由生活。近邻同盟会议以该会的一切权利与荣誉担保，一如当年对菲利普的担保一般，除斯巴达外，希腊诸城邦在科林斯召开的大会宣布他是希腊人的统帅，并答应在亚洲战役（Asiatic campaign）中贡献兵源与物资。亚历山大返回培拉，将王城整理妥当，然后往北平定野蛮部落的叛乱（公元前335年）。他把军队带领到今日的布加勒斯特（Bucharest，罗马尼亚首都），并将其军旗插在多瑙河北岸。之后，他听说伊利里亚人正向马其顿进军，他就前进了200英里，越过塞尔维亚，包抄入侵者的后方发起突袭，将他们打败，并把伊尼利亚人的残余部队赶回他们的山区。
不过这时雅典也谣传着亚历山大已在多瑙河上战死的消息。狄摩西尼呼吁独立战争，并自认为为了推展他的计划，接受波斯大笔经费是名正言顺的。在他的教唆下，底比斯果然起而反叛，杀死亚历山大留驻当地的马其顿官员，并围攻驻扎在卡特米亚的马其顿卫戍部队，雅典派兵协助底比斯，并邀请希腊和波斯加入联合反抗马其顿的联盟。亚历山大对这次在他看来并非为争取自由而是忘恩负义的阴谋颇为震怒，立即将其疲惫的军队再度开回希腊。13天后返抵底比斯，痛歼抗军。他将这个无法自卫的城市的命运交给其世敌——普拉蒂亚、奥尔霍迈诺斯、西斯比亚和弗西斯，他们一致认为底比斯城应被夷为平地，子民应贩为奴隶。为了给其他谋反者教训，亚历山大在命令上签了字，不过他坚持作为协议的条件是战胜的军队应该放过品达一家，并饶了教士和女祭司，还有那些能够证明他们确实曾经反对过这次叛乱的底比斯人的性命。后来他回想起此事颇觉惭愧，并且“一定会毫无困难地答应任何底比斯人的任何要求”。他以对雅典的宽大作为赎罪的一部分，他原谅了雅典违背一年前向他立下的誓约，也并没有强迫狄摩西尼和其他反马其顿的领袖非投降不可。他至死都对雅典保持着一种尊敬与爱护的态度：他把亚洲之战的许多战利品奉献在雅典的卫城，把薛西斯搬走的那些泰拉尼西德（Tyrannicide）雕像运回雅典，并在一次艰苦的战役之后说道：“啊！雅典人呀！你们相信为了得到你们的赞美，我曾历尽艰险吗？”
在重新获得斯巴达以外希腊诸城邦的效忠后，亚历山大回到马其顿，准备进攻亚洲。他发现国库几乎空空如也，菲利普时代留下了500塔伦（300万美元）的赤字。他筹借了800塔伦，不是开始征服世界而是开始征服他的那笔债款。他也打算以希腊盟主的地位与波斯一争雌雄，不过他也知道有半个希腊都恨不得他早日被杀死。据说波斯人能够召集百万大军，亚历山大的远征军却不超过30 000步兵和5000骑兵。不过，这个新阿喀琉斯还是留下12 000名军人给安提巴特保卫马其顿与监视希腊，自己在公元前334年开始了历代诸王最勇敢、最富传奇性的伟业。他本可多活11年的，不过这就无法再看到家乡或欧洲了。在他的军队从塞斯托斯渡过达达尼尔海峡到达阿比多斯时，他自己选择了在西基昂角（Cape Sigeum）登陆，循着他认为是当年阿伽门农走向特洛伊城的原路前进。他沿途不断地把他背得滚瓜烂熟的《伊利亚特》中的词句引述给属下听。他在有名的阿喀琉斯坟墓上涂油使其神圣化，并用花圈为其加冕，然后按照古老的规矩裸体绕着坟墓跑。他大声叫道：“快乐的阿喀琉斯！他在生前有过这么忠实的朋友，死后又有名诗人的赞颂。”他当场发誓，一定完成始自特洛伊的这场欧亚之间的长期战斗。
他屡建奇功的故事我们无须在此重述。他首先在格拉尼卡斯河与波斯的第一支分遣队遭遇，随即将之击溃。在这次战役中，有一个波斯人从亚历山大背后刺他时，克拉杜斯砍断那个波斯人的手臂而救了他一命，想象力丰富的学者可能会凭这类事情而对历史的演变做各种解释。在让部队休息之后，他又南进至伊奥尼亚，使这些希腊城市成为他保护下的民主自治政府。他们大多毫无抵抗地开了城门。他在伊苏斯遭遇了波斯的主力——大流士三世率领的60万大军。这次他又以拿骑兵攻击、拿步兵防御的战略取胜。大流士落荒而逃，留下财宝和家人，钱财被敬领，家人则受到侠义的护卫。在和平地取下大马士革（Damascus）和西顿（Sidon，古腓尼基首都）两城之后，亚历山大围攻泰尔城（腓尼基南部海港），当时港里停泊着一支波斯资助的庞大的腓尼基舰队。这个古城顽抗很久，结果使得亚历山大在夺下该城后颇为震怒，准许手下屠杀该城居民8000人、贩卖1.2万人为奴。耶路撒冷乖乖地投降，也得到较好的待遇，加沙奋战至最后一卒，全城妇女咸遭奸淫。
这支马其顿的常胜军在跨越西奈沙漠至埃及途中又恢复了昔日雄风，到埃及后，亚历山大对该国的神明表现出战术性的尊敬，他被埃及人视为老天派来解救他们、使他们不受波斯人统治的人物而大受欢迎。由于他深知宗教的势力大于政治的势力，他又越过另一沙漠到锡瓦（Siwa）绿洲去对阿蒙（如果其母奥林匹亚斯的话足以采信，那么这个神正是亚历山大真正的父亲）表示敬意。柔顺的教士依古礼加冕他为法老（Pharaoh），为托勒密王朝（Ptolemies）铺路。回到三角洲后，亚历山大想出或同意在尼罗河的一个河口建立新都的构想。这个建议也许是附近诺克拉蒂斯的希腊商人所提，目的是想为即将到来的埃及与希腊间贸易扩展寻找一个适宜的储运港。他勾画出亚历山大港（Alexandria）城墙的轮廓和主要街道的框架，决定埃及和希腊诸神庙宇的所在地。至于细节，则委托其建筑师狄诺克拉底一手包办。
在返回亚洲途中，他在阿贝拉附近的高加梅拉（Gaugamela）和大流士那支由讲各国语言的人拼凑而成的大军碰头了，亚历山大因见对方人多而沮丧，他知道只要一次战败便将以前的多次胜利一笔勾销。他的士兵这么安慰他：“请陛下安心，不用惧怕敌人人多势众，因为他们连我们身上的那股羊膻味都受不了。”作战前夕，他先侦察了次日作战的地形，并以牲品祭神。亚历山大是胜定了的。大流士的乌合之众一遇到这些方阵，既无法前进，也不知如何来抵抗马其顿骑兵神出鬼没的攻击，阵势一破，随即落荒而逃，大流士也不是最后一个走的。当大流士的诸将认为他是个懦夫而把他暗杀掉时，亚历山大接受了巴比伦的归顺，拿走了该城部分财产，其中有一部分用来犒赏他的士兵，不过他也以对该城的神明表示恭敬的方式使得居民高兴，他颁令修复该城的神龛。同年（公元前331年）年底他已抵达苏萨，该城居民仍记得古时埃兰（Elam）的荣耀，因此以对救命恩人的方式来欢迎他。他保护该城不受抢劫，不过却拿他在大琉土地下室发现的5万塔伦（3亿美元）中的一部分来慰劳将士。他也给普拉蒂亚（Plataea）城的居民一大笔钱，因为他们曾在公元前480年奋勇抵抗波斯人。对于希腊的亚洲城市，他似乎也把他出发征战时诱使他们“捐献”的钱退还给他们。他更自豪地向全世界的希腊人宣布他们已经完全脱离波斯的统治。
他几乎尚未在苏萨歇脚，就马不停蹄地在隆冬翻山越岭去夺取波斯波利斯（Persepolis）。他的速度极快，结果在波斯人还来不及把皇家的财宝藏好之前就抵达大流士的王宫。这次他又失去理智，将这个壮丽的城市烧成灰烬。士兵掠夺民宅、强奸妇女、杀戮壮丁。也许这是由于他们在前进途中看见800个希腊人因为各种理由而被毁伤：有的被砍了腿，有的被斩了手，有的被割去耳朵，有的被挖去眼珠，才如此盛怒。亚历山大见此情景不禁落泪，赐给这些人土地，并指定仆从为他们工作。
亚历山大还不知足，他现在打算去完成居鲁士大帝当年未竟之志——压服那些游荡于波斯东部边境的部落。也许他是凭着他那粗浅的地理知识，想在神秘的东方那一头找到可以作为他所征服疆域的天然屏障的海洋。进入索格底亚那（Sogdiana）后，他碰上了一个村庄，这些村人的祖先勃兰基达曾于公元前480年将米利都附近庙里的财宝献给薛西斯。由于他自认是在替那个被洗劫的神明报仇，亚历山大下令屠杀全体居民，包括妇女和幼童在内，使得其祖先留下的罪孽在五代之后得到报应。他在索格底亚那、阿里安娜（Ariana）和巴克特利亚的几次战役虽然都造成了流血，却都无益；他也得了几次胜利，也得到一些金子，到处都把敌人抛在后面。快到布哈拉（Bokhara）时，他的部下逮到暗杀大流士的贝苏斯（Bessus）。亚历山大突然又自命为替“伟大的国王”复仇的人，把贝苏斯鞭打至垂死，再把他的耳、鼻割去，然后把他送往埃克巴坦那（Ecbatana）处死，方式是把他的双手捆绑在一棵树上，两脚绑在另一棵树上，而这两棵树早已先用绳子把它们连在一起，连接两树的绳子一砍断，这两棵树就把他的尸体撕成数段。每次离希腊更远一步，亚历山大就越来越不像个希腊人，越来越像是个野蛮民族的国王了。
公元前327年他翻越喜马拉雅山（the Himalayas）进入印度。这次是虚荣心和好奇心协力驱使他走进这个遥远的国度。诸将劝他不要去，部队也很不情愿地服从他的命令随他前往。在渡过印度河击败波罗斯（Porus）王后，他宣布他还要继续向恒河推进。但是士兵一致拒绝再前进。他向他们恳求，并且真像是阿喀琉斯的后裔一般，整整3天躲在帐篷里生闷气，不过士兵也实在受够了。他悲伤地回头，却不愿再朝着西方，因此很英勇地从怀有敌意的部落中打开一条血路前进，结果他的属下也因没能实现他的美梦而羞愧暗泣。他是第一个登梯爬上马利安（Mallians）城墙的人，在他和另外两个人跳进城墙以后，梯子折断，他们孤零零地陷入敌人的包围中。亚历山大带伤苦战直至支撑不住。这时墙外他的部队也已攻进城内，士兵前仆后继地保护着倒下了的国王。战争结束后亚历山大被抬回帐篷，而他的老兵在他经过时都亲吻他的衣服。经过3个月的调养，逐渐恢复健康后，他又重新沿印度河行军，最后终于到达印度洋。他就在那里调派部分军力由尼尔库斯率领沿水路前进，尼尔库斯在水性不熟的水域里的这段长途旅程中表现极佳。亚历山大则率领其余部队沿印度洋海岸向西北行军，越过格德罗西亚（Gedrosia）、俾路支（Baluchistan）沙漠。途中热死了几千士兵，渴死的更多。属下找到一点水，把它端来给亚历山大，但是他却有意把它泼到地上。当部队返回苏萨时，已经死了1万人，而亚历山大本人也差点发疯了。
